胰腺癌的内镜诊治新进展

　胰腺癌的治疗是目前国际的难题，具有早期诊断率和切除率低、临床治疗效果差、5年生存率低等特点。胰腺癌的早期诊断对预后有重要价值。有不少资料显示，直径≤2cm的小胰腺癌5年生存率为42%，而直径>2cm的胰腺癌5年生存率不足5%。近年来，随着消化内镜技术的进展，胰腺癌的早期诊断率逐渐提高，同时对于晚期不能手术的患者，内镜下治疗也显示出一定的优势。　

　1　内镜在胰腺癌诊断中的价值

　　1.1　超声内镜（endoscopy ultrasound，EUS）

　　普通超声由于胃肠道气体的干扰，对于胰腺癌的诊断较为困难；EUS将超声与内镜结合，使得高频探头通过内镜孔道紧贴胃十二指肠壁，避免了回声衰减和肠道气体干扰，提高了对早期胰腺癌的诊断率。EUS对于直径≤2cm的小胰腺癌诊断阳性率为73.7%～。Habr等也报道，EUS在检查小胰腺癌时比CT和MRI准确，小可检查出直径仅5mm且其他方法无法检出的胰腺肿块。此外，肿瘤直径越大，EUS识别其性能特征的准确性越低，EUS评估直径≤3cm胰腺癌的准确率达90%，而对于直径>3cm者准确率仅30%。EUS可以探测肿瘤浸润的深度、范围及淋巴结转移情况，有利于判断胰腺癌的分期。小探头管道内超声（intraductal ultrasonography，IDUS）的应用进一步提高了胰腺癌诊断的准确率。国内韦璐等的研究表明，IDUS诊断胰腺癌的准确率可达到。

　　普通EUS难以定量描述病灶。新近有研究发现，定量内镜下超声弹性描述法（qualitative endoscopic ultrasound elastography）通过计算弹性商值（B/A，其中B和A分别代表对照和胰腺病灶的超声弹性值）显示，该值在胰腺癌中显著高于炎性肿块，对胰腺癌诊断的敏感性、特异性分别为、92%，有利于胰腺实性包块的鉴别及对硬度的评价。

　　1.2　EUS下细针穿刺检查（endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration，EUS-FNA）

　　EUS-FNA技术的开展进一步提高了胰腺癌诊断的准确性。近资料显示，EUS-FNA对胰腺癌诊断的敏感性、特异性、准确率分别为92.6%（95% CI：87.20～95.96）、88.6%（95% CI：74.64～95.64）及91.8%（95% CI：87.24～94.81），而较轻并发症发生率不到2%，没有严重并发症发生。

　　1.3　内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）

　　自1968年McCune等应用ERCP诊断胰胆疾病以来，随着ERCP的逐渐普及、技术的日臻熟练，现已广泛用于胰腺癌的诊断，并取得了较大的进展。ERCP并不能直接显示肿瘤病变，其主要依靠胰管的改变及胆总管的形态变化对胰腺癌做出诊断，对胆管下端和胰管阻塞或有异常改变者有较大价值。另外，胰腺癌还具有一些特殊的ERCP征象，如“双管征”、“软藤征”，这些征象对胰腺癌有特异性诊断价值。Shimizu等认为“双管征”和“软藤征”是晚期胰腺癌典型的ERCP表现，准确率可达95%，明显优于EUS、CT等检查。

　　ERCP结合内镜下活检，对胰腺癌的定性诊断具有决定性意义，特别是对波及乳头的胰腺癌的诊断准确率可达。但亦有ERCP误诊胰腺癌的文献报道。ERCP的局限性在于不能显示肿瘤本身的情况，对早期胰腺癌的诊断价值有限，且为有创性检查。

　　1.4　内镜介导脱落细胞学检测

　　胰腺癌癌细胞比正常细胞黏着力弱，容易剥离出现在胰液中，因而通过ERCP收集胰液进行细胞学检测对胰腺癌的早期诊断有价值，可弥补单独ERCP的不足。Nakaizumi等报道，ERCP中插管抽吸胰液细胞学检查，76%（19/25）的胰腺癌获细胞学诊断，而且5例<2.0cm的胰腺癌阳性率为，29例慢性胰腺炎和52例对照组均为阴性。近年来报道胰腺脱落细胞学阳性率较以前的结果低，可能由于胰酶消化、细胞变性或变形误诊为异型所致。因此，细胞学检查应反复观察，区别涂片上的良、恶性细胞，以防假阳性。

　　1.5　内镜收集胰液检测肿瘤标志物

　　胰液中CA19-9和CEA水平检测对胰腺癌诊断与鉴别诊断有一定价值。大多数研究认为胰液中CA19-9水平在胰腺癌时明显高于慢性胰腺炎，是胰腺癌鉴别诊断中有价值的肿瘤标志物。但Nakaizumi等的报道认为，检测胰液中CEA诊断胰腺癌优于CA19-9。胰液中新的肿瘤标志物不断被发现，Chen等报道前梯度蛋白2（anterior gradient-2）在胰腺癌癌前病变、胰腺上皮内别瘤变（pancreatic intraepithelial neoplasias）及胰腺癌患者胰液中显著高于慢性胰腺炎组，在与良性胰腺疾病鉴别中其敏感性、特异性分别达到64%、90%，是一种很有潜力的鉴别胰腺癌的肿瘤标志物。Nakashima等报道人端粒酶逆转录酶（human telomerase reverse transc[x]riptase，hTERT）——一种极有前景的胰液恶性肿瘤标志物，利用免疫组化法研究发现，对胰腺管状肿瘤，hTERT在胰液中表达率为84%，显著高于肿瘤组织中的表达率（62%）；对胰腺胰管内乳头状腺瘤，其在胰液和肿瘤组织中的表达率分别为88%及22%；对胰腺良、恶性疾病鉴别的敏感性、特异性、准确率达到85.1%、82.1%及84.3%，如果与细胞***合，其检测的敏感性和准确率可达到92.0%、87.8%。

　　另外，胰液中MicroRNA miR-155、人主要穹窿蛋白（major vault protein，MVP）、14-3-3δ-钙依赖性磷脂结合蛋白A4（14-3-3sigma，annexin A4）及S100A10、胰腺分泌性蛋白酶抑制剂（pancreatic secretory trypsin inhibitor，PSTI）、组织因子通道抑制剂（tissue factor pathway ihibitor 2，TFPI-2）、分泌型凋亡相关蛋白2（secreted apoptosis related protein 2，SARP2）等检测均有可能找到新的胰腺肿瘤标志物。内镜下收集胰管灌洗液可以进一步提高各种标志物检测的敏感性。

　　1.6　内镜下胰管内黏膜活检

　　内镜下胰管内黏膜活检可以通过十二指肠镜、EUS或者经口胰管镜（peroral pancreatoscopy）检查。特别是经口胰管镜检查，虽然早先有资料显示，对于直径大于3mm的息肉样肿瘤经口胰管镜检出率为67%，不及EUS及IDUS的检出率（分别92%、），但是其可以在直视下取得主胰管或者扩张的胰管分支内可疑组织进行活检，显著提高病灶的确诊率，是当前明确不明原因胰管狭窄的重要的辅助检查。另外，利用胰管镜也可以进行镜下治疗，如胰管结石的取出等。为能观察乳头开口不大、胰管无扩张的胰管内的病变，在血管内镜的基础上研制出直径为1mm以下的经口微细胰管镜，经口微细胰管镜对小胰腺癌有重要诊断价值，小胰腺癌的镜下表现为表面凹凸不平、发赤、隆起、易出血或糜烂。经口微细胰管镜一般无插管困难，但耐用性差，易折损。另外，当胰管高度扩张时接物镜和胰管壁距离较近，加上光线不足或黏液的影响，往往观察困难。为此，近试制出外径为1.2mm，内镜顶端带有气囊的胰管镜，以便于观察胰管病变。

　　1.7　光学相干体层摄影术（optical coherence tomography，OCT）

　　OCT是一种高分辨率的、横断面的、可显示组织深层次微观结构的光学显像模式，它利用红外线而不是普通的超声，分辨率是高频超声波的10～25倍（可达到10μm），穿透的深度为1～3mm，主要与组织结构、探头距震源深度及施加在组织表面的压力有关。可以精确分辨胃肠道管壁的多层结构，如固有层、黏膜肌层、部分黏膜下层。十二指肠镜下操作OCT可提高胰管上皮改变诊断的准确性，有利于胰管良、恶性病变的鉴别。据Testoni等利用离体的胰管做OCT显示，其鉴别胰腺癌和正常组织的敏感性、特异性分别为78.6%、88.9%，而53.3%的胰管炎性及不典型增生病变显像类似于正常胰腺。因而认为OCT可以鉴别主胰管瘤性和非瘤性病灶，但对于非瘤性病灶，OCT有半数的病例不能区分。

　　2　内镜在胰腺癌治疗中的价值

　　2.1　内镜下支架置入术

　　2.1.1　内镜下胰管支架置入术

　　90%胰腺癌起源于导管上皮，压迫或阻塞胰管可引起剧烈的梗阻性疼痛。置入胰管支架后，60%病例疼痛完全缓解，20%～50%病例可减少止痛剂用量。胰管支架置放的主要指征：①主胰管狭窄伴逆行性扩张并有与进食相关的梗阻性疼痛；②腔内近程放射治疗前；③因内镜下操作如胰管造影、胰管活检术继发的胰管感染。Tham等对10例胰腺癌致胰管梗阻和上腹疼痛的患者分别置放5Fr或7Fr支架，未发生相关并发症，其中5例疼痛完全缓解，2例明显减轻，有效率达70%，3例无改善者是慢性疼痛而非梗阻所致。然而对于胰管支架，近期也有不同的观点。Harada等对116例导管内乳头状黏液癌镜下收集胰液及ERCP后分为胰管支架置入组和无支架置入组，发现胰管支架置入组ERCP术后胰腺炎的发生率高达12.7%，特别是对于男性患者和主胰管直径较小的患者，更是高达13%和21%。所以对胰管支架的置放应严格掌握适应证。

　　2.1.2　内镜下胆管支架置入术或鼻胆管引流术

　　胰腺癌好发于是胰头部，随着肿瘤的增大，除了堵塞胰管外，常常堵塞胆总管，导致胆囊增大、黄疸、肝功能损害、搔痒等。

　　对于不能手术切除的胰腺癌，置入胆总管支架无疑是减轻黄疸的好办法。如果预计患者生存期可超过3个月，置入自膨式金属支架（self-expandable me[x]tal stents，SEMS），否则，建议置入塑料支架。十二指肠镜下先行ERCP，然后置入SEMS，已经显示出显著疗效，其成功率高，引流效果好，可显著延患者生存期。然而对于因十二指肠狭窄、肝空肠吻合术等原因使得十二指肠镜不能到达乳头开口的患者，EUS引导下经肝脏顺行置入SEMS无疑是一种很好的选择。Nguyen-Tang等对13例这类患者置入支架并随访9.2个月，手术成功率为，所有患者黄疸消退，胆红素恢复正常，没有严重并发症出现。除了置入胆道支架做内引流外，在十二指肠镜或者EUS引导下也可以置入鼻胆管进行外引流。但现在有研究认为，对于准备行胰十二指肠切除术的患者术前行常规胆汁引流并不合理，一项病例对照试验显示，术前行常规胆汁引流增加了支架相关并发症，延迟了手术时间，增加了术中输血量，术后切口感染、腹腔脓肿等并发症增多，且使胆汁感染几率增加。

　　2.1.3　内镜下十二指肠支架置入术

　　胰腺癌患者由于肿瘤浸润而发生十二指肠梗阻，后者常成为晚期胰腺癌的突出症状和主要致死原因。1994年Strecker等首先将

SEMS用于解除恶性十二指肠梗阻并获得成功。此后，相继有此方面的报道。目前，关于十二指肠支架的应用尚存在分歧，仍有不少

学者认为缓解消化道梗阻应外科转流手术，但是晚期胰腺癌患者多数因肿瘤消耗极度虚弱而不能耐受手术，而置放十二指肠支

架无需对狭窄部位先行扩张术，且操作简便、安全、创伤小，为晚期胰腺癌患者提供了行之有效的治疗。Espinel等报道对6例因肿

瘤致消化道梗阻患者置放十二指肠支架，成功率为，患者术后24h均恢复进食，平均住院时间2.5d，未发生并发症，再无梗阻，

平均生存时间为9个月。

　　2.2　内镜下放射性粒子植入

　　对于不能手术的胰腺癌，置入胆管或者胰管支架固然可以减轻患者症状，延长生存期，然而对于肿瘤本身并没有得到治疗。放射性粒子组织间植入治疗胰腺癌是一种选择，国外已经开展近30年。碘-125（125I）的半衰期为60d，射线的剂量小，对周围正常组织几乎没有损害。Holm等报道7例患者经超声引导下经皮植入125I粒子，术后无一例发生严重并发症。Peretz等用125I治疗98例胰腺癌，反应率为45%，疼痛缓解率为65%，中位生存期为7个月，其中T1N0组中位生存期为18.5个月。王俊杰等对13例无法切除的胰腺癌患者进行125I植入，患者术后生活质量改善，近期效果明显，其中1例患者生存期长达18个月，没有任何转移征象，2个月后复查CT，肿瘤全部消失。金震东等利用EUS引导植入放射性125I粒子，10例患者术后3d均感疼痛缓解，1个月后有7例病情缓解，无严重并发症出现。之后Jin等将放射性125I粒子联合化疗治疗不能手术胰腺癌，显示近期可缓解疼痛，然而长期疗效没有明显差异。近期Liu等尝试对胰头癌患者行EUS引导下植入携带放射性125I粒子的支架，纳入11例患者中，72.7%的患者病情稳定，27.3%的患者病情进展，中位生存期达到150d，没有出现危及生命的并发症。由于这种支架既可以解除梗阻，又可以治疗肿瘤，有可能成为不能手术患者的较好选择。由于125I的半衰期长，计量率较低，难以控制倍增时间较短的肿瘤等，有学者正在进行放射性103Pb治疗胰腺癌的研究。

　　2.3　内镜下腹腔神经丛阻滞术（celiac plexus neurolysis，CPN）

　　70%～80%的胰腺癌患者在诊断时即伴有疼痛，到晚期90%的患者可出现疼痛，常规的药物治疗有成瘾、便秘、免疫力降低等副作用。目前研究证实，EUS引导下行CPN能有效地减轻胰腺癌相关的疼痛。Wiersema等选取30例腹腔内肿瘤患者（其中胰腺癌患者25例），对其行EUS引导下CPN后评估其镇痛作用，CPN后的第2、4、8和12周，79%～88%患者的疼痛得到缓解。Gunaratnam等对58例肿瘤无法切除的胰腺癌患者行EUS引导下CPN，术后随访6个月，78%的患者疼痛有所缓解，但镇痛药用量并未发生明显变化。另外在CPN后的3周内，14%的患者接受以吉西他滨为主的化疗，17%的患者接受放疗和以5-氟尿嘧啶为主的化疗相结合的治疗，结果显示，在CPN后接受辅助治疗的患者疼痛缓解情况明显优于未接受辅助治疗的患者，而常规化学和（或）物理治疗并不能够进一步缓解疼痛。

　　3　小结

　　总之，与CT、MRI等影像学相比，消化内镜特别是EUS引导下开展的细针穿刺检查、经口胰管镜、IDUS对于胰腺癌的早期诊断更有价值。EUS有助于胰腺癌的分期。胰液中肿瘤标志物虽然研究较多，但单个标志物的诊断特异性有限，目前倾向于多个指标相结合，主要用于胰腺癌的筛查。新的敏感性、特异性均较高的胰液肿瘤标志物和基因产物有待于进一步研究发现。早期胰腺癌主张早期手术。内镜治疗对于不能手术的晚期胰腺癌，可以解除胆胰管梗阻、缓解疼痛，改善肝功能、进食状况，延长生存期，提高生存质量。结合超声下瘤体植入放射性粒子或者胰管里放射治疗对肿瘤也可进行治疗。