对临床研究人在开展临床研究时的一些提示

        对创新性医疗器械和高风险实质等效性医疗器械开展的临床研究（调查）也需要规范的操作和科学的方法，从而才能得到真实的结论。以下是部分提示， 供开展临床研究（调查）的研究人（调查人）参考。

       一、开展临床群体研究设计实施的方法
       医学是以人、尤其是患者为主要研究对象的科学。对临床医学研究而言， 后者尤为重要。显然，针对单个或几个病例的报道对于描述疾病特点是有益的， 但单凭病例报道尚不足以反映某种疾病所有患者的全貌。有鉴于此，临床医学研究越来越多地采用群体研究的方式，在一次研究中观察几十、几百甚至上千 名患者，探索疾病发生、发展及其转归的规律。然而我国目前的临床群体研究在方法学方面还存在相当多的问题，表现为研究效率较低、费时费力，甚至数 据的准确性也不能得到良好的保障。 临床群体研究方法学存在的问题是限制我国临床研究水平提高的瓶颈之一， 需要解决。 （一）临床群体研究模式的转变
       1．传统的临床群体研究模式
       早期临床医学研究采用个案研究方法，通过个案观察疾病发生、发展及转 归的规律，探讨各种治疗方法的疗效和安全性。个案研究很难探讨不同息者之间的差异，要找到类似的病例验证个案研究中总结的经验较为困难，研究工作缺少合适的对照进行比较。为了克服个案研究的局限性，人们将一组患有相同 疾病的患者作为研究对象，用群体研究方法观察疾病发生、发展及转归在这一组患者中的规律，探讨新的治疗方法的疗效和安全性。群体研究可以发现疾病 发生、发展及转归过程中具有共性特点的规律，具有可重现性。其科学性得到 学术界的认可，成为目前临床研究的主要方式之一。 限于研究资源，早期临床群体研究多数通过查阅既往患者的病历来总结临 床经验，我们称之为临床群体研究的传统模式。这种研究模式目前还在广泛应用，其优点是可以利用现有的临床病历资源，在较短的时间内获得多年积累的临床资料，研究周期短、成本低，只要少数人参与即可完成，研究方法容易被接受和掌握。但是，这种研究模式是一种被动的研究方法，研究者在很大程度上受限于病历记载资料的不完整性，容易出现大量缺失数据，甚至不得不放弃部分病例。同时，病历记载者的专业水平、个人素质和记录习惯等方面的差别对资料质量影响较大。另一方面，通过查阅病历方式很难找到具有可比性的同 期对照，降低了研究的科学性。更为重要的是，通过查阅病历获得样本无法控 制病例选择过程中的主观偏性，样本的代表性较差，对数据统计和结果分析会 造成较大的干扰，影响结果的真实性。由于查病历总结经验的临床研究存在设计和实施中的这些缺陷，其科学性经常受到质疑，研究的质量和水平处于较低
层次。

       2．现代临床群体研究模式 
       随着社会的发展进步和医学研究水平的提高，临床医学研究者有可能调动更多的资源，开展更科学、更合理的临床群体研究。传统的临床群体研究模式是资料记录（病历书写）在前、研究设计在后，研究者的意图和目标往往由于缺乏足够的资料而夭折。针对这一问题，合理的改进方案是先确定研究目标， 然后进行研究设计，再依据设计方案主动地收集资料。我们特这种方法称为临 床群体研究的现代模式。先做研究设计，可以在设计阶段对整个研究设计方案进行全面考虑，同时注意今后研究实施中可能遇到的各种问题，将研究工作中可能出现的缺陷消灭在设计阶段，从而达到提高研究质量的目的。目前在国内大医院实施的新药临床试验、大样本多中心临床研究采用这一模式，研究的科 学性、质量和水平较高，得到国内外学术界的认可。 与传统模式相比，现代模式的临床群体研究具有显而易见的优点，但执行困难也更大，对研究者要求更高。如果说传统研究模式下研究者只是简单地“收获”研究资料（临床病历），在现代模式下，研究者必须完成从“播种”（设 计）、“培育”（执行）到“收获”（取得数据和分析结果）的全部过程，工作量 和工作难度大大增加。但是，只要把握住现代模式临床群体研究的基本特点， 掌握一定的原则和方法，安排各类人员参与研究并合理分配人力资源，临床医 生完全有可能用较小的投入，在较快的速度下高质量地完成临床研究任务。

       （二）信息流——现代临床群体研究的本质特征
       按照现代模式开展临床群体研究的医生，其工作方式是主动出击，根据研 究设计寻找合适的研究对象，采用标准化的方法收集研究对象的信息，在相同的框架下对结果进衍分析和综合，而不是被动地等待病历资料自然积累。 图1显示现代临床群体研究的基本过程。研究者首先根据预定方案选定研 究对象，有目的地询问、查体，或者采集生物标本进行实验检查，获取感兴趣 的信息，记录于纸质载体——病例报告表；继而进一步将书面记录的信息转移 进入计算机，形成电子数据库，以便于利用计算机技术对信息进行有效的分析 和综合。一旦研究对象的原始信息进入数据库，就可以应用相应软件进行综合 处理和统计分析，研究者再对统计结果进行综合分析和评价，结合专业完成研究报告或论文。通过这一过程，多个研究对象的零散信息得到了综合，经过研 究者的分析，终转化成对疾病本质的认识或更高层次的理论。 由此可见，现代临床群体研究是一个信息流动、综合、转化的过程。显然，信息的真实性是项目实施过程中研究者关心的问题。在研究执行阶段，所有 的规程、操作都应着眼于保证信息流顺畅地流动和准确不变。在实施过程中，信息的传递在临床群体研究中要经过很多环节。每个环节都有可能出现临床群体研究中信息传递的环节和过程问题，造成信息的丢失或失真。一个好的临床 群体研究应能衔接好每一个环节，把信息损失的风险控制在低水平。 

       图1 临床群体研究中信息传递的坏节和过程 通过制定标准流程，对医学群体研究中复杂的多环节操作进行分割、规范 化和再组合，可以达到这一目的。对于此类工作，医学以外的行业，特别是工业领域，已经有了成熟的经验可以借鉴。

       （三）工业化流水线生产模式应用于临床群体研究的优越性 早期临床研究是在少数人参与下完成的：一位医生独立地收集和分析临床 资料，一位教授指导几名研究生进行临床研究，每一名参研者都通晓研究工作中从头至尾的全部操作，并完成一个或多个病例的资料收集。这种个体／作坊式 的研究模式组织形式简单、易于操作，适合于小规模临床研究，常用于个案研 究和查病历总结临床经验的传统研究模式。但是，随着研究的深入，临床研究项目中的观察和干预工作越来越复杂，观察的病例越来越多，要求每名研究者 掌握所有操作技能、完成所有工作日趋困难，甚至不可能做到。个体／小生产方式组织起来的临床群体研究已经不能满足日渐复杂的临床研究的要求。 在大样本多中心临床群体研究中，研究者应组织研究团队，每人负责特定 阶段、某一范围的工作，通过接力的方式传递各种信息。这种方式与工业生产流水线管理模式类似，无形有质的临床信息如同生产线上的产品一样在参研人 员中流动，每一次高质量的信息传递都能使信息得到进一步增值，终获得信息完整、准确的数据库。流水线生产的特点是，一个产品的生产任务由许多人组织起来共同完成，每个人只承担其中很小一部分工作，因而每个人的工作被简化，难度降低，可操作性改善。流水线生产的优点是高效率，在使用相同生产工具和劳动力的情况下，能够生产出更多更好的产品。同时，流水线生产无需全能技工，只需特定环节的工艺专家，大大降低了劳动力培训成本，因而在工业生产中得到广泛应用，成为创造物质文明、推动人类社会进步的重要手段。 应用工业化流水线的管理方式组织现代临床研究，主要的优势在于人力资源 利用效率大化。临床研究不同于简单的机械操作，培训合格医护人员的经济成本和时间成本高昂，不同专业的医生不具可替换性，属于宝贵资源。在临床群体研究中，对项目内容进行分解，每部分工作都交由适合的人完成，发挥 参与者的专长．可以达到提高工作效率、改善数据质量的目标。对一些技术含量较低的工作，如样品传递、表格和化验单粘贴等工作可分解出来，交由护工等完成，从而节约主要研究者的时间和精力。

       （四）现代临床群体研究项目实施的原则和要点 现代临床群体研究在适应新的研究环境、满足各种不同研究目标的前提下 变得越来越复杂，要求研究者预先做好研究设计，考虑项目实施过程中可能出现的各种问题，并采取措施避免这些问题的发生或在问题发生后及时处理，保证研究工作能够按研究者预先的设想顺利实施。在项目实施过程中需要抓住以下几个重要环节，从而提高研究工作的整体水平，保证项目的顺利实施。

       1．病例报告表和数据库
       信息的收集、整理、储存和分析是现代临床群体研究的共同特征。在这一过程中，信息必须依托一定的载体才能被有效地传递和认知。病例报告表(case report form，CRF)和数据库是临床群体研究中储存、传递研究信息的载 体，其中记录了研究过程中患者的信息资料，是研究后期资料分析和论文撰写 的数据源，也是核对临床研究信息真实性的基础资料。因此，CRF和数据库是 临床群体研究的关键环节。 CRF采用表格的形式保证了研究信息的统一、完整，其设计紧扣研究目栎，覆盖为达到研究目标所需的全部信息。同时，信息收集的范围还要包括各种可能的混杂因素，以备分析时考查和排除混杂干扰对结果的影响。CRF填写的程序应尽量做到与临床工作流程一致，避免两者冲突引起的混乱。需要指出的是，CRF的设计并没有佳的固定格式，其设计原则在于紧扣研究目标，保证信息 完整，易于填写。设计过程中应听取各方面参研人员的意见，初稿确定后好 做预试验，通过实践检验CRF的可用性。数据库是临床群体研究中非常重要的 环节，统计分析的数据直接来源于数据库。数据库质量高低的标志就在于数据库的信息是否忠实于CRF。为保证数据库中的信息与CRF -致，数据库建立应
遵循以下原则：

       (1)采用双录入、双核对的方法录入资料；
       (2)选择具备一致性检查功能的数据库软件；
       (3)数据录入和修订过程中要建立明确、清楚的文字记录档案；

       (4)必要时抽取部分资料，进行数据库与CRF的人工比对，核对数据的一致性。

       2．文件化管理
       采用流水线方式组织起来的现代临床群体研究对项目组织管理提出了新的要求。在传统模式的临床研究中，某一特定研究对象的观察和信息记录一般由同一名研究者完成；而在现代模式之下，一名研究对象的信息可能要经过两个、 三个甚至更多的研究者才能祓完整地记录下来。在资料收集过程中如何保证研究对象的信息记录、交接过程不发生散乱、丢失，保证研究者有能力对研究的质量和进度进行动态监控？答案是文件化管理。 文件化管理是企业管理、尤其是工业化生产管理中常见的方法。在近年来 流行的IS0 9000系列等质量管理认证体系中，文件化管理扮演了重要的角色。 文件化包含了两层含义：

       (l)用文件的方式规定一件事应该怎么做，即制定标准工作流程(standardoperating procedure, SOP);
       (2)用文件的方式记录一件事做了没有、做了什么、产生了什么结果，即 工作记录。 现代临床研究组织实施的参与者众多，事务繁杂、千头万绪。一位患者的信息要经过多位研究者才能被完整地采集。患者信息在研究者之间交接，如果没有确切的记录，有可能出现混乱。使用专门设计的表格，记录研究者是否完成了对病例的观察或处理，则可有效地避免混乱。有了完善的工作记录，临床 群体研究中发生的一切都有案可查，从而保证研究的质量。临床医疗中个性化特点比较突出，医生诊治同一患者的方法可能有很大差别。但是，群体研究要 求所有研究对象都得到同样的观察、诊治和处理，因而必须用SOP对具体操作 做出细致的规定，将不同研究者的临床操作规范到同一水平，不求好、但求 齐同。对于现代临床研究中的操作，如研究对象入选、知情同意书签字、治疗 的操作规程、CRF填写等，都应该有明确的规定，并通过SOP加以规范。在临 床群体研究设计和实施中建立SOP看似繁复，实则简单。在SOP制订过程中，研究者往往已经对可能遇到的各种情况进行了仔细考虑，并做出了详细规定，从而保证不同研究者对相同情况采用相同操作，大限度地保证资料的同质性。

       3．培训 许多人参与共同完成任务是现代临床群体研究的特点，参研人员多，任务复杂，而任一环节出现问题都有可能影响研究质量，因此需要对所有参研人员 进行培训。培训的目标是让参研人员明确自己在研究中的角色、任务和职责， 掌握研究项目规定的标准操作方法。人员培训计划和实施方案是研究设计阶段 需要完成的工作。针对项目分工的不同，培训的内容亦应有所区别。培训完成 后进行模拟操作，检验不同研究者对具体操作的掌握程度是否一致，差异较大时应再次培训或改进培训方法，以期参研者对方法掌握的程度符合研究饪务的要求。目前国内临床群体研究中人员培训的问题较多，如培训对象错位（培训对象是项目负责人，而参加收集资料的基层工作人员没有培训），培训时间短，培训的理论多、操作少，培训质量没有得到评价。这是影响临床研究质量的重 要环节，需要加强。

       二、改善临床研究者依从性的对策和方法61有许多临床研究者不能严格按设计方案执行，导致数据质量下降。因此提出几点建议，用于改善研究者的依从性。

       （一）数据质量与影响数据质量的环节 数据质量是临床研究的生命。所谓数据质量，是指用于分析总结的数据能否真实地反映患者身上发生的情况，分析的数据是否按一定要求在相同条件下 收集，不同患者的数据之间是否具有同质性，终获得的数据是否具备合并统 计分析的基础。 临床研究每个环节的质量与研究设计、观察条件、研究对象配合的程度等 因素有关，也与研究者依从性有关。任何一个因素出了问题，都影响整个研究 工作的质量。

       （二）研究者依从性差的表现 研究者依从性不好往往涉及的是“小问题”，但这些问题破坏了研究方案的 设计思想和设计原则，造成数据质量下降，其危害是全局性的。

       1．任意修改方案，不按方案实施
       规范的研究方案往往用文件的形式对许多操作和实施细节作出详细的描述 和规定。但在某些项目执行过程中，研究者经常随意对方案的某些操作细节进行修改，这些修改看似很小，但却大大影响了研究的质量，危害很大。例如，许多研究设计方案要求研究者在研究对象入选24h或48h内完成基线资料收集，并填写病例报告表(CRF)。但在实际操作中，有些研究者仍沿用传统的临床工作方法，将资料记录在病历中，待整个观察结束后再从病历中摘取所需信息填 人CRF。研究者对原方案的改动看似有一定道理：在病例观察结束后集中填表效率高一些，符合医生的工作习惯。但是，常规临床病历书写并不按临床研究 的要求做，医生通常根据患者的情况有选择性地记录重要的症状、体征，有可能遗漏阴性症状、体征的记录。事后从病历中摘取数据时，经常会发现临床记 录不完整，造成资料不完整，甚至编造虚假数据。

       2．没有理解、掌握研究设计方案对临麻操作提出的具体要求和实施细节临床研究者多为有经验的医生，在接受任务时，往往认为自己有能力完成 临床研究任务，没有认真地阅读方案，考虑实施时可能遇到的各种细节问题。 研究生参加临床研究往往能比较认真地阅读方案，但临床经验不多，在操作层 面需要有人指导把关，如果培训不到位，可能在操作中出问题。例如，采用信 封法隐藏随机分组方案，要求研究者按顺序取随机信封，依次打开信封确定患 者的分组。但有些研究者随意抽取信封，不按顺序取信封，认为这种随意抽取信封的方法是“随机”。实际上，研究者并不了解该方案的设计原则，随意抽取信封破坏了事先设计的随机分组序列，不利于核查随机分组的真实性，应避免 这种不规范操作。

       3．随意修改数据临床填写的CRF中可能出现不符合逻辑、与其他临床资料矛盾的数据，有 些研究者根据自己的临床经验或看法，直接对这些数据进行修改。CRF记录的 数据是原始资料，无论其是否合理，其原始资料的性质是永远不变的。有错误的原始资料可以修改，但应遵循一定的原则和操作流程，不能随意修改数据。 在完整的方案中，通常考虑错误数据的检测、识别、验证、核对和修改等一系 列问题，并制定相应的流程和文件，规范并记录这一过程。因此，研究者应依 据方案处理原始记录中可能存在的错误，不能随意改动原始记录中的数据。

       （三）研究者不依从的原因

       1．技术层面的原因
       项目实施前人员培训不到位，主要表现为培训对象是合作单位的项目负责人，而参加实际操作的人员（如医生、护士等）没有接受必要的培训，在工作中遇到问题时不知道应该如何做，只能采用各种方法“变通”设计方案。

       2．研究模式层面的原因
       临床研究大致可以分为两类：一类是探索性研究，研究采用“摸着石头过 河”的方法，研究设计的子方案各不相同，并随着研究的进展而不断调整或增 加，不可能用一套研究方案规范所有的探索性研究；另一类是验证性研究，是 在已经存在成熟的临床规范的情况下所采用的模仿性试验方案。验证性研究的探索性很小，但要求研究工作有很强的验证能力，即要求研究工作的设计、实施非常规范，经得起严格的推敲和检验，人们常用“质量高”、“科学性强”等形容这类研究。两种研究的方法存在区别，不能用一种方法替代另一种方法。 否则，无法达到研究的目的。

        3．文化层面的原因长期以来“辨证施治、个体化诊疗”是临床医学必须遵循昀原则之一，成为医学传统文化的一部分。患者之间各不相同，如果仅仅运用疾病发生、发展 和转归过程中的共性规律诊断治疗，效果往往不好；而既考虑疾病的共性规律，又注意每一位患者特殊情况的个体化诊疗，经实践证明是非常有效的方法。因此，“辨证施治、个体化诊疗”始终是医学发展的基石，不能抛弃。 验证性临床研究采用群体研究的方法，研究过程更像工厂生产，按统一设 计按部就班地完成一系列工作，整个研究的实施过程没有弹性。这种研究方式 从文化层面看与“辨证施治、个体化诊疗”完全不同，互相抵触。研究中医生不按方案实施，有时是医生长期临床实践中形成的潜意识造成的，其本质是两 种不同文化的冲突。因此，在解决研究者依从性问题时，要考虑文化问题。如果在文化层面上与医生达成共识，许多具体的操作细节问题就比较容易解决，甚至参与项目的医生在设计阶段会提出改进建议，使项目实施的操作性改善，数据的质量得到提高。 单位级别比较低、年资比较低的医生作为研究者，依从性通常好一些，但 这些研究者个人素质相对较低，研究能力差一些，如果培训跟不上，实际操作时可能出现不依从的问题。对于这样的研究者，文化层面的问题相对少一些，主要抓技术培训。对于高水平的有经验的临床专家，他们在临床研究中的依从 性往往处于两个极端，非常好或非常差。非常好的专家本身具备非常的个人素质和专业素质，了解验证性临床研究的特点和要求，知道在这类研究中保 证研究质量好的办法是按研究方案进行操作，不会随意改动方案。非常差的 专家虽然有非常的个人素质和专业经验，但不了解验证性临床研究的特点和要求，按自己以往的经验做临床研究，用各种“简便”的办法“对付”或“变通”研究方案中的一些实施难点，终结果是研究质量下降，甚至导致研究 失败。后者出现的问题主要是由于文化层面的工作没做好，沟通不够，没有达 成共识。因此，的临床专家作为研究者仍需要培训，重点是解决文化层面 的问题。

       （四）改善临床研究者依从性的对策
       1．直接针对具体问题解决依从性问题 这种对策很直接，可以长期积累，在遇到各种问题的基础上，将解决问题 的经验总结整理成系统化的理论，然后制定相应的标准化模板，用于指导今后 临床研究的设计和实施。这种方法可以有效地减少技术层面出现的问题，改善 临廉研究者的依从性。

       2．自上而下地解决依从性问题 即先从文化人手，解决研究者的认识问题；然后从研究模式人手，让研究者站在研究模式转变的高度重新审视临床研究，从思想上认可新的研究模式，并认可新的研究模式提出的各种原则和要求；后从技术层面人手，通过具体案例，认识新的研究设计方案在哪些问题上有新的设计和要求，并参与讨论和改进方案。

       （五）解决研究者依从性问题的具体方法
       1．教育和培训
新的临床研究模式对于多数临床医生而言是新生事物，有一个学习、了解、 熟悉、认可、掌握、精通的过程。教育和培训的个任务是解决医生对临床 研究的认识问题，通过文化层面和研究模式层面的介绍讨论，使参加临床研究的医生明确他们将参与的临床研究的性质、任务和佳的实施原则，通过建立共同的价值观改善医生执行临床研究方案的依从性。教育和培训的第二个任务是在技术层面做具体的培训工作，其方式和内容多种多样，核心是通过讨论研 究方案和实际操作，训练医生掌握正确的操作方法，正确处置实际工作中遇到的各种问题。

       2．改进设计，提高研究方案的可操作性

好的研究设计应该能够充分利用临床研究所在单位的现有条件，如人员配 置、工作流程、临床操作常规等。在设计SOP和CRF等文件时要考虑这些条 件，以达到改善研究者依从性、提高研究质量和效率的目的。

       3．树立正面典型，提供借鉴的样板

通过树立正面典型和具体的案例，展示什么是正确的做法，什么是好的临 床研究应该具备的特征，降低研究者学习、模仿、入门、借鉴的难度，提高依 从性。

       4．解决项目实施中的具体问题

       医生参与临床资料收集面临的突出问题是，医生的工作非常忙，如果安排不合理，临床工作与临床研究有可能在时间上发生冲突，使医生没有足够的 时间按要求完成研究工作。因此，在项目实施计划中，应明确研究者的工作量，并要求在时间上给予保证。

       5．选择合适的人做合适的事情

       挑选合适的合作伙伴，即从用人的角度解决研究者依从性问题。选择合作伙伴首先应考虑的问题是，合作伙伴是否与研究者有相同的文化和价值观。 如果一致，今后的研究如果遇到问题，沟通、协调、化解矛盾都比较容易； 如果不一致，则合作可能会出麻烦，包括依从性不好。因此，在选择合作伙 伴时需要花费很乡时间互相沟通，确认彼此间存在共同的价值观，达成共识 和默契。当合作单位出现人员变动时，也要注意与调换后的人员沟通。所谓 “开发领导”，在这个层面上看是非常有必要的。当然，一个单位里的人不可能 都与研究者有共同的价值观。对于价值观不同、能力弱的人，可以通过培训和 安排任务让其完成一般性的工作。对于价值观不同、能力强的人，则要特别小心，重要的工作好不要安排这样的人员负责，容易出问题。总之，从文化层 面考虑问题可以与人力资源优化配置结合起来，通过合理的组织安排，让每一个参加研究工作的人都有机会发挥和展示其特长，按研究设计方案收集符合要求的数据。