锌：视神经损伤后再生的一个新靶点

 二十多年来，研究人员试图使用不同的生长因子和克服自然生长抑制的药剂来再生损伤的视神经。 但是，多只有约 1% 的受损神经纤维再生并重新连接到大脑; 大多数细胞终死亡。近日， 波士顿儿童医院的研究人员表明，一种全新的方法 - 螯合锌，由于损伤释放 - 使细胞活得更长，并可能导致在小鼠模型中大量的神经元轴突再生。

如果证明其在人类中的效果一样好，这种治疗可以使视神经损伤患者大大受益。包括青光眼，和中枢神经系统内可能的其他类型的神经纤维（轴突）的损伤，如脊髓损伤。锌螯合剂早就存在，并且可能被系统地或通过注射进入眼睛，研究人员说。 他们的研究结果发表在 1 月 2 日《美国国家科学院院刊》上。
视神经，它携带从眼睛到大脑的视觉信息，是由轴突从已知为视网膜神经元投射的多节细胞 。 通常，当视神经损伤时，这些细胞就会死亡，但细胞是怎么被杀死的还不为人所知。
波士顿儿童医院 FM Kirby 神经生物学中心神经外科系的 Larry Benowitz 博士说，“至少有 200 项研究，包括在这里进行的一些研究都在试图了解这些细胞死亡的原因。 即使细胞存活下来，它们通常也不能重新生长连接到大脑。”
共同作者 Paul Rosenberg 博士一直在研究锌在视神经细胞死亡中的作用。 他建议研究视网膜中的锌，视网膜负责眼部的视觉信号接收，处理并发送到大脑。 他的实验室和贝诺维茨实验室于 2010 年开始合作。
1. 锌飙升
锌在许多细胞功能中是必需的。 在许多神经元中，锌被包装在小囊泡的突触中，以及这些细胞用于与其他细胞通信的神经递质。 锌释放通常严格控制，因为高水平对细胞有毒。
在小鼠实验中，研究人员在视神经损伤后看到锌的水平急剧升高 - 令人惊讶地是，锌水平的升高不是发生在损伤的视网膜神经节细胞本身，而是在与它们通信的细胞中，该细胞是一种中间神经元，称为无长突细胞。锌的这种飙升发生在损伤后一小时内。 两三天后，锌转移到视网膜神经节细胞 - 然后才开始死亡。
2. 促进生存和再生
尽管锌在先前的研究中已经与细胞死亡相关联，但这项研究证明了靶向锌可以保护眼中受损的神经元并帮助通过视神经再生轴突，并且显示了在活的动物模型中靶向锌的有效性。
“当我们使用锌螯合剂时，我们使约 40% 的受伤细胞能够存活数月，并有可能无限期存活，”Benowitz 说。“生长因子和生存因子只有短暂的作用，它们不会真正阻止细胞死亡过程，如果以正确的剂量连续给予锌螯合剂，可能会有一半以上的视网膜神经节细胞存活。”
研究人员还看到神经元中轴突的大量再生。 数百个轴突延伸远远超过神经损伤的部位，相比之下，未处理的只有一个轴突。 当螯合剂与缺失 pten 基因结合以降低天然生长抑制时，再生得到进一步增强。
对于这些研究，作者使用多种试剂来可视化视网膜细胞内游离锌的增加，并螯合锌，包括一些 Stephen Lippard 博士新开发的药物，Stephen Lippard 博士是麻省理工学院化学系的博士，也是该研究的合作者。
除了螯合，Benowitz， Rosenberg 和 Li 测试了防止锌从产生到进入视网膜神经节细胞的其他几个遗传学和药理学方法。 这些方法也可以增加细胞存活。 “你所要做的就是阻止锌从产生跨越突触进入神经节细胞的途径 ，”Li 说。
3. 治疗的可能性
研究人员指出，锌飙升后进入视网膜神经节细胞需要一段时间，这意味着即使损伤后没有立即送达，螯合剂也会生效。 他们观察到强大的细胞存活和轴突再生 ，即使治疗迟了五天。
“虽然先前多个研究团队已经找到了诱导再生的方法，但通常这涉及在损伤之前或之后改变基因表达，”Rosenberg 说。 “了解锌是神经再生的阻碍，使我们能够设计出可以在受伤后使用的方法。”
他们希望获得进一步的资助，以开发一种缓慢释放的制剂，在一段时间内螯合锌，可能允许患者在眼睛中只接受单次注射。
Benowitz，Rosenberg 和 Li 也有兴趣探索锌如何引起细胞死亡和阻断再生。
“下一步是找到这些机制，”Rosenberg 说。 “我们认为更多的新治疗方法可能会源于这些研究。”
4. 锌：新的钙？

这项研究证明了锌在视神经损伤中的作用，但是锌也被显示在中风损伤中起作用，并且已经涉及阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化。 事实上，脑的其余部分的神经元中的锌的水平比在正常视网膜中发现的更高。
Rosenberg 说：“关于锌在健康神经系统中的作用或其在脑损伤中的作用知之甚少，通过全球研究团队的工作，我们已经开始意识到其意义。 每个人都认为钙作为在健康和疾病的主要调节的，我们认为锌将会在 21 世纪共同承担这个这个角色。”
参考文献：Mobile zinc increases rapidly in the retina after optic nerve injury and regulates ganglion cell survival and optic nerve regeneration, PNAS, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1616811114