软骨发育不全一家系成纤维细胞生长因子受体3基因G1138A突变研究2

3讨论
ACH为常染色体遗传病，并具有完全外显性，其中80%~90%的患者为散发。追问病史先证者的外公(身高172 cm)、外婆(身高158 cm)及一个姨(身高161 cm)、2个舅舅(身高分别为 174 cm、179 cm)体格均正常，说明先证者母亲为新生突变，而先证者及其姐姐并非新生突变，这也符合ACH常染色体显性遗传的遗传规律。先证者及其母亲、姐姐外形及X线检查结果非常 相似，进一步证实ACH具有完全外显性。

研究证实ACH是由于FGFR3基因突变所致，人FGFR3基 因定位于4p16.3，cDNA长4.4kb，有19个外显子和18个内含子（其中第10号外显子编码FGFR3跨膜区），编码的FGFR含 840个氨基酸残基，属于1次穿膜的酪氨酸激酶受体类型。突变 可发生于受体的细胞外段、穿膜段或细胞内段。目前研究发现 ACH患者存在多种基因突变类型，常见的突变是FGFR3基因第10号外显子发生了cDNA第1138位G到A的转换，使得其所编码蛋白FGFR3的第380位氨基酸由甘氨酸变为精氨酸；极少数ACH患者存在FGFR3跨膜区1123位核苷酸的G到T的转换。本研究对先证者家系中4人进行了FGFR3基因测序，发现先证者及其母亲、姐姐均为G1138A点突变，其父亲正常；而其家系中4人c．1123G均正常；进一步说明中国ACH患者FGFR3基因突变主要为G1138A点突变。

关于FGFR3基因突变引起患者骨骼生长异常的机制目前尚不十分清楚。用基因打靶技术破坏FGFR3基因完整性，往往引起动物长骨生长的加速，这提示FGFR3对骨生长发育是一种负性抑制效应。因此，推测突变型受体自主激活其对骨生长的抑制作用，使软骨的发育和软骨内成骨过程受到持续性抑制。

目前尚无有效方法改善ACH的骨骼异常，但有研究报道应 用thGH治疗对患者身高的改善有一定帮助。Hertel等‘s]应用rhGH治疗35例青春前期的ACH患儿5年，患儿身高SDS增加1.3~1.6，身体的比例和臂距无显著变化，其促进身高的疗效与Tumer综合征、Noonan综合征及特发性矮小相当。本研究应用rhGH[0.15U/（kgg·d）]治疗先证者6个月，身高增长了3.8 cm， 说明rhGH对ACH的身高增长近期疗效较理想。动物实验发现 间断注射甲状旁腺素能改善ACH鼠的体长和骨骼病变的进展， 其机制是下调FGFR3的活性和上调甲状旁腺素相关蛋白的表 达[6]。有研究发现抗组胺药物美克洛嗪可作为FGFR3信号的抑制剂，可能对改善患者的骨骼异常有帮助[7]。外科延长术对 ACH患者的身高亦有一定帮助[8-9]。

总之，对该家系的FCFR3基因分析表明该家系中的3例患者的临床诊断与基因诊断相符，证实FCFR3基因的G1138A突变是ACH的主要发病原因，而其进一步证实该突变为热点突变。 给先证者给予thGH治疗6个月身高增长3.8 cm，说明生长激素 治疗对ACH患儿身高的增长短期内有促进作用。

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