专家观点：如何提高幽门螺杆菌率

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染几乎均可引起慢性活动性胃炎，在此基础上部分患者可发生消化性溃疡和Hp相关消化不良，少部分患者可发生胃癌和胃黏膜相关淋巴样组织（MALT）淋巴瘤。此外，其感染也与一些胃肠外疾病有密切联系。Hp感染相关疾病中，慢性胃炎、消化性溃疡、Hp相关消化不良和胃癌均是常见病，因此Hp感染构成了很大的疾病负担（burden of disease）。本文转自《胃肠病学》杂志上刘文忠教授编写的《努力提高Hp率》一文，该篇内容着重Hp治疗的现状，详情如下：
一、Hp存在的困难和对策

1.Hp定植部位的特殊性决定了治疗的难度：Hp定植于胃黏膜上皮细胞表面，为黏液层所覆盖，这一特殊定植位置相当于“定植于体内，实质是体外”（图1），从而决定了其相对困难。首先，多数抗菌药物难以透过黏液层。仅铋剂可透过黏液层直接作用于Hp，抗菌药物主要通过血液循环，由胃黏膜上皮细胞和（或）细胞间隙进入Hp定植部位，局部药物浓度往往低于血浓度。此外，细菌可形成生物膜（biofilm），进一步干扰抗菌药物的作用。第二，胃内有胃酸，多数抗菌药物在酸性环境下难以正常发挥作用，从而影响疗效。

2.针对Hp定植部位特殊性的治疗对策：采用蛋白酶去除胃黏液是否可提高Hp率的研究结果不有合用蛋白酶提高率的报道，也有合用后率无变化的结果。有学者称应用N-乙酰半胱氨酸可破坏Hp生物膜，提高率，但这一策略的确切作用和疗效有待进一步研究评估。
质子泵抑制剂（PPI）可有效抑制胃酸分泌，因此目前的所有Hp方案均含有PPI。理想的抑酸强度需要24h内胃内pH＞5的时间超过16h，方案中含有阿莫西林时，胃内pH＞6可获得更好的结果。但常规剂量PPI口服时，胃内pH＞5难以长时间维持，需要增加剂量和给药次数。
3.Hp耐药率上升是率下降主要的原因：尽管Hp定植部位有其特殊性，增加了难度，但如果Hp对应用的抗菌药物敏感，三联疗法（PPI+2种抗菌药物）治疗10d或14d仍能有效Hp（率＞90%）。如果2种抗菌药物中的1种耐药，则率降至50%～60%；如果2种抗菌药物均耐药，则率仅约10%。由此可见，耐药是影响率主要的原因。目前我国用于治疗的6种抗菌药物中，克拉霉素（耐药率20%～40%）、甲硝唑（40%～70%）和左氧氟沙星（20%～40%）已有相当高的耐药率，而阿莫西林（0%～5%）、四环素（0%～5%）和呋喃唑酮（0%～3%）的耐药率尚较低。国际上的利福布汀在我国的耐药率也达到14%～18%。
二、有效Hp方案的探索
淘汰耐药率高的药物，补充耐药率低的药物，这是有效Hp的基本规则。然而，尽管一些抗菌药物在体外筛选时显示有效，体内作用却不尽人意。迄今为止，在人体内证实有较强抗Hp作用并获得的抗菌药物仅有上述7种。利福布汀是二线抗结核药，我国结核病发病率较高，Hp对其耐药率也较高，故我国未予。因此Hp方案只能由上述6种抗菌药物组成，优化抗菌药物组合是研究的重点。
1.非铋剂四联方案：标准三联疗法（PPI+克拉霉素+阿莫西林，PPI+克拉霉素+甲硝唑）曾是（1997-2007年）Hp主要的方案，早年率＞90%。但随着克拉霉素耐药率的上升，其率目前已普遍低于80%（不可接受）。为此欧洲Maastricht共识，在克拉霉素耐药率＞15%的地区，若未行药敏试验证实敏感，就不应再使用含克拉霉素的三联疗法。因此，既往作为经验治疗的标准三联疗法在多数地区已被淘汰，代之以非铋剂四联疗法。经典的非铋剂四联疗法方案由PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑组成，根据其服药方法不同，可分为序贯疗法、伴同疗法和混合疗法。这些方案的率普遍高于标准三联疗法，曾受到不同程度的。
非铋剂四联方案中含3种抗菌药物，Hp对阿莫西林的耐药率普遍很低，克拉霉素、甲硝唑和两者双重耐药率则差异较大。现已清楚，克拉霉素或甲硝唑耐药可降低序贯疗法率；克拉霉素和甲硝唑均耐药（双重耐药）时，3种疗法的率均降低。文献报道的非铋剂四联方案率有很大差异，造成差异主要的原因是受试人群中耐药率存在差异。随着Hp对克拉霉素、甲硝唑耐药率，尤其是双重耐药率的上升，成人Hp治疗中序贯疗法已遭淘汰，混合疗法亦已很少被，目前国际上的主要是伴同疗法。
我国大样本非铋剂四联疗法研究显示，按意向治疗分析（ITT分析），序贯疗法10d疗程率与标准三联疗法相似（72.1%对66.4%），混合疗法14d疗程率为77%，伴同疗法10d疗程率为78.3%。克拉霉素、甲硝唑双重耐药率高（约30%）是影响率的主要原因。
2.铋剂四联方案

（1）经典铋剂四联方案：该方案由PPI+铋剂+四环素+甲硝唑组成，方案确立于1995年，当时10d疗程率＞95%。1996年标准三联方案的疗效在国际性安慰剂对照研究中得到证实（7d疗程率约95%），标准三联方案服药依从性好，疗效高，因此很快就替代了经典铋剂四联方案。但随着前者率的下降，经典铋剂四联方案又逐渐得到重视。为提高服药依从性，已有将铋剂、甲硝唑和四环素置于同一胶囊中的新型制剂，商品名为Pylera。在美国，目前Pylera 10d疗程的费用约为400美元，14d疗程费用约为600美元。
（2）铋剂四联方案的拓展：经典铋剂四联方案中抗菌药物是四环素和甲硝唑，这一方案的胃肠道不良反应率相对较高，是否可使用其他抗菌药物组成铋剂四联方案值得探讨。标准三联方案不良反应率低，加用铋剂后组成的铋剂四联方案（PPI+铋剂+阿莫西林+克拉霉素）理应不会明显增加不良反应，但是否可提高克拉霉素耐药菌株的率需要明确。我国良好的药敏试验研究显示，上述方案14d疗程ITT分析率为93.7%，耐药菌株感染者率为84.6%，不良反应率低；但该方案7d疗程率较低。此后我国PPI+铋剂+阿莫西林+左氧氟沙星、PPI+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮和PPI+铋剂+阿莫西林+甲硝唑等方案均被证实有良好疗效。在经典铋剂四联方案基础上拓展的方案得到国际同行的认同和好评，并为新的国际性共识所。
（3）铋剂四联方案与非铋剂四联方案（伴同疗法）疗效对比和

①两者疗效相似：我国一项个体化治疗研究中，将铋剂四联（PPI+铋剂+阿莫西林+克拉霉素）和非铋剂四联（PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑）10d方案均设为对照组，这两组惟一不同之处是前一方案使用铋剂，后一方案使用甲硝唑，2种方案率基本相同（ITT分析率77.4%对78.3%）。其他研究也显示，铋剂四联方案的疗效与非铋剂四联伴同疗法相似。
②如无铋剂禁忌，应铋剂四联方案：铋剂有直接杀灭Hp的作用，不会发生耐药，短期应用安全性高。在耐药率尤其是双重耐药率显著增加的情况下，应用铋剂四联疗法具有相对优势，由于少用一种抗菌药物，治疗失败后抗菌药物的选择余地更大。有学者总结了三联疗法加铋剂（铋剂四联疗法）方案的意义：尽管存在高耐药率，14d三联疗法加铋剂仍能提高率，铋剂的主要作用是对耐药菌株的额外增加30%～40%的率。
③两者“宿命”截然不同：上文述及，随着Hp耐药率的上升，非铋剂四联疗法中的序贯疗法已遭淘汰，混合疗法也较少被，仅伴同疗法被作为一线方案。与此相反，不但经典铋剂四联方案有了新剂型，铋剂四联方案还有了很大的拓展，且不受一线、二线、三线治疗的限制。
三、方案疗效评级系统的应用

1.按ITT分析率的评级系统：可接受的Hp率初（1997年）设定为ITT分析＞80%。2007年Graham提出了细化的评级系统（表1）。 对照这一疗效分级系统，可以对上述方案在国内研究中的疗效作出分级。大样本非铋剂四联疗法（序贯疗法、混合疗法和伴同疗法）ITT分析率均低于80%，分级属不可接受。而铋剂四联方案14d疗程率在84%～95%范围内，多数属于C级（可接受）或B级（良好）。 

2.按方案分析（PP分析）率和敏感菌株率的评级系统：随着Hp耐药率的上升，几乎无一方案率按ITT分析可达级（≥95%）。此外，相同药物和疗程的方案，在甲地区率可达到良好级（90%-94%），而在乙地区则可能属不可接受（≤80%），从而影响对方案的客观评价。2016年Graham等提出了新的所谓成功方案的分级系统，作为原分级系统的补充或纠正。这一系统强调的是按PP分析的率和敏感菌株率，评级系统仅有2级：A级（），率≥95%；B级（良好），率≥90%。这一标准排除了耐药对率的影响，目前有不少方案仍属成功方案。
四、治疗结果分析的列线图
随着更多Hp治疗研究提供耐药率和耐药对率影响的资料，详细评估治疗结果成为可能。采用Hp列线图（由Graham教授提出，也称为Graham列线图）方法分析治疗结果有以下作用：①减少不必要的同类/重复研究；②从当地已知耐药率预测某一研究方案在当地的率；③从已知某一方案在当地的率预测当地人群中的耐药率。
1.绘制列线图和使用列线图分析治疗结果的基本知识

①抗菌药物作用的“全或无”（all-or-none）规则：克拉霉素、左氧氟沙星和常规剂量甲硝唑的抗Hp作用呈现“全或无”特点，即不耐药具有完全作用，耐药就完全失去作用。阿莫西林的耐药率很低，分析中往往忽略不计。
②耐药对方案的影响：在PPI+阿莫西林，再