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Alagille综合征2例临床特征及JAG1基因分析

文章来源:中华实用儿科临床杂志发布日期:2017-01-14浏览次数:350

3讨论
AGS是一种较罕见疾病,1969年由Alagille等 报道,典型特征为肝脏小胆管数减少,同时至少包括心脏、眼、脊柱和肾脏的2个器官受累。AGS常以出生3个月内出现高结合胆红素血症为突出表现,跨度从轻度胆汁淤积到进行性肝衰竭,临床和其他原因所致的胆汁淤积,特别是胆道闭锁鉴别困难。AGS经典的诊断标准 为肝组织活检有肝内小叶间胆管数量减少或缺如,并具有至少包括慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环和特殊面容等5个主要临床表现中的3个,并排除其他可能原因。如果已知有JA G1基因突变或家族阳性史时,2个主要临床表现即可确诊[6]。本研究1例患儿出生不久出现慢性胆汁淤积,本次入院体检发现特殊面容,心前区收缩期杂音结合胸部X线片提示外周肺动脉狭窄。肝穿刺病理检查胆管上皮缺乏,并排除病毒性 肝炎、肝豆状核变性、其他遗传代谢性肝病后临床诊断为AGS,通过JAG1基因突变检测进一步明确该病的诊 断。AGS虽然是多系统受累,但脊柱、眼科和肾脏异常的改变多无显著的临床表现,特征性的面容在婴儿早期 也不显著,早期鉴别诊断有一定困难。例2典型的临床 表现仅包括慢性胆汁淤积和特殊面容,如不进行JAG1基因突变筛查,临床诊断势必相当困难,但在JAG1基因突变的基础上结合以上2条主要标准,可确诊为AGS。 2例患儿除明显的胆汁淤积外,均伴明显的高GGT、高胆汁酸及高脂血症,例2出现双上肢黄色瘤。 AGS患者肝脏活检病理发现小叶间胆管减少或缺 乏曾被认为是重要的恒定的特征,但肝穿刺典型小叶 间胆管缺乏发生率仅为76. 6%。近年研究发现有些 AGS患儿在婴儿早期可无小叶间胆管消失或减少,其小叶间胆管消失是在出生后逐渐发生的。有研究发现,6月龄前进行肝脏穿刺活检,仅有约60%的患者有小叶间 胆管缺乏;6月龄后进行肝活检,95 010的患者可表现小叶间胆管缺乏[7]。王建设等[5]报道5例AGS中4例进行 了肝穿刺活检病理检查,其中1例在87日龄时剖腹探查肝活检标本见肝细胞内、毛细胆管内胆汁淤积,未见 小叶间胆管缺乏,3岁时再次进行肝穿刺病理检查发现 小叶间胆管缺乏,炎症程度减轻,未见胆汁淤积。再次 证实AGS小叶间胆管消失是逐渐发生的,因此,不宜早期盲目肝穿刺检查,选取肝穿刺时间以6月龄后为宜。 此外,AGS肝穿刺活检偶见新生的胆管增生伴肝门区炎症,而易误诊为胆道闭锁,但Kasai手术对治疗AGS并 无益处,反而会使病情恶化。 AGS是常染色体不完全显性遗传,因此,只要1条 等位基因1个突变就可导致该病。临床表现为AGS的 患者,涉及JAG1基因突变或NOTCH2基因突变。这2条基因均涉及高度保守的Notch信号通路。JAG1基因包含26个外显子,编码作为Notch受体配体的JAG1细 胞表面蛋白,激活后细胞内下游通路导致决定细胞命运和分化的基因转录[8]。目前为止已报道JAG1基因编码区474种以上的突变类型(人类基因突变数据库; http://www. hgmd.cf.ac. uk,),包括框移突变(49 010)、 无义突变(160/0)、错义突变(15%)、部分基因缺失和插 入(11010)、剪切位点改变(9%)700/0 JAG1突变导致蛋 白质截断[9]。AGS患者大多数JAG1突变定位于细胞外和跨膜区,导致终止密码功能不成熟,抑制Notch信号通路。本组例1为新c.809_809delG(p.G270Dfs术142)杂合突变,异常氨基酸代替JAG1蛋白,导致JAG1蛋白截断,EGF样重复序列部分丢失以及富含半胱氨酸区完 全丢失,PolyPhen-2( http://genetics. bwh. harvard. edu/pph2/)和Mutation Taster( http://www. mutatlontaster.org/)均预测c.809_809delG突变为致病性。例2为已知剪切位点改变,影响JAG1蛋白质结构[10]。 AGS是一种常染色体显性遗传病,每个受累个体将突变传给下一代的风险为50%。目前尚无手段。 一般先行药物对症治疗,如口服熊去氧胆酸促进胆汁分泌,口服考来烯胺吸附胆汁酸,但药物治疗难以持久有效地缓解症状或控制疾病进展。Whitington和 Whitington[11]发明了胆汁部分外转流术,被认为是AGS患儿药物保守治疗失败后的标准治疗方案。沈桢等[12]应用空肠间置胆囊结肠吻合术治疗AGS,可以缓解部分 患儿瘙痒和黄疸症状。AGS慢性肝脏疾病并门脉高压, 继发严重胆汁淤积,黄色瘤病,难治性瘙痒,生长发育落 后、生活质量下降是进行肝移植的指征。但随着年龄的增长,部分患儿黄疸可能有所缓解,甚至完全消退,仅有 明显的瘙痒。本组2例患儿仍在随访中,目前黄疸均未见完全消退。

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