肠内营养治疗成人克罗恩病的若干问题

作者：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化科 杨红 金梦 钱家鸣
克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，其并发症多、致残率高，因此CD的治疗在全世界范围内受到越来越广泛的关注。随着对其发病机制认识的深入和多种治疗方案临床研究的开展，其治疗理念也经历了数次转变。
CD治疗理念的突破在于认识到药物干预可影响疾病进程。CD为慢性复发性病程，随着病程进展，其消化系统损伤亦进行性加重，呈现疾病活动-并发症-缓解-活动-手术的疾病过程。引入药物治疗后，一部分患者的疾病进展过程得以部分缓解。治疗理念的又一次进步体现在认识到早期治疗对病程改善的作用。建议在病程初期即采用生物制剂单药或联合免疫抑制剂治疗（top-down，降阶梯治疗），以期获得早期临床缓解和黏膜愈合，减少并发症和疾病复发的风险。近年来，CD治疗经历了一次新的机遇——肠内营养（enteral nutrition，EN）在CD治疗中作用的再认识。本文就EN在CD治疗中的历史回顾、可能的机制、治疗研究进展和注意点等方面作一概述和讨论。
一、EN对CD治疗的历史回顾
早在1952年，Crohn等即提出将EN用于不耐受手术、极度虚弱的CD患者。但当时EN的作用是改善患者营养状态，治疗以高蛋白、高碳水化合物、低脂配方为主，并强调补铁和补充其他缺乏的营养成分。60年代EN被引入CD治疗方案，作用仍是营养支持。自1980年起，学者们逐渐认识到EN的作用远不止营养。Voitk等提出EN可减轻CD患者的炎症状态。Logan等发现EN可减少胃肠道淋巴细胞聚集、减少肠蛋白丢失。随后，EN在儿童CD治疗中的地位得到确认，Morin等报道，单独应用完全肠内营养（entire enteral nutrition，EEN）即可诱导儿童CD缓解。Navarro等和Le Quintrec等报道，EEN能改善儿童CD的激素抵抗和依赖。然而，在成人CD治疗方面，目前各研究对EN疗效的报道不一，尚无定论。2006年欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）指南提出，EN除可改善成人营养状态外，还可减轻CD患者的炎症反应，作为传统药物治疗的补充疗法，并可贯穿活动期、维持期和围手术期。随后，2013年我国《炎症性肠病营养支持治疗专家共识（2013·深圳）》和英国饮食协会《成人克罗恩病患者饮食管理循证学指南》均对EN的地位作出了进一步的强调。
二、EN在CD治疗中可能的作用机制

正常食物成分（如麸蛋白、癸酸钠、植物纤维等）对肠道的影响主要包括以下几个方面：①黏膜通透性的增加：部分正常食物中存在食物抗原，可直接破坏肠道上皮细胞的连接复合体，也可破坏黏膜表面的保护性肌层，导致肠道黏膜通透性增加，屏障作用被削弱；②食物抗原激活免疫反应，加速对肠道黏膜的破坏；③部分食物成分可直接促进肠道菌群易位，进一步加重炎症反应。上述因素可相互促进，形成恶性循环。EN通过避免摄入上述食物成分，可减少对相应食物抗原的暴露，继而减少肠道黏膜的破坏、减少炎症因子生成和肠道菌群的易位，打破恶性循环。该机制或能部分解释EN在CD诱导缓解中的疗效。但其确切机制还需深入探讨。
三、EN对活动期CD的治疗
目前已有充分证据证实EEN在儿童和青少年活动期CD诱导缓解治疗中的作用，如2007年一项me[x]ta分析显示，儿童EEN疗效与系统性激素治疗相比无明显差异。但在成人活动期CD的诱导缓解方面各研究报道不一，结果存在争议，尚未达成共识。另一项me[x]ta分析纳入了6项临床研究共192例患者，结果显示EEN对活动期CD的疗效弱于传统激素治疗（OR=0.33，95%CI：0.21～0.53）。但Wall等通过文献回顾发现，如果仅纳入初治和（或）EEN治疗依从性较高的研究，EEN缓解率可达80%～，且与激素治疗相比差异无统计学意义。EN在成人和儿童中疗效的差异可能受到以下两方面的影响：①成人对EEN治疗的依从性弱于儿童；②成人病程普遍较长，与儿童相比更难缓解。
EEN在成人CD疗效中的不确定性与各研究存在较大异质性有关，且缺乏高质量的随机对照临床试验，故其结果仍需谨慎解读。
根据目前研究和循证医学证据，多个国际指南和我国共识均提出，存在药物使用禁忌的成人患者，可单独使用EEN诱导缓解，但其疗效不如激素。同时英国《成人克罗恩病患者饮食管理循证学指南》EEN作为激素、免疫抑制剂、生物制剂的协同治疗方案。
综上所述，依据现有循证医学证据和机制，EEN可有效诱导儿童活动期CD缓解，但尚无足够证据表明EEN诱导成人活动期CD缓解的疗效可与激素比肩。此外，患者依从性、医师和患者知晓率等均可能影响EEN疗效。
四、EN对缓解期CD的治疗
2010年日本一项系统性评价显示，部分肠内营养（partial enteral nutrition，PEN）可显著降低缓解期CD患者的复发比例，并能降低CD患者内镜下疾病活动度。该系统性回顾进一步对各研究间PEN剂量行分层分析，结果显示维持缓解率呈剂量相关，当总能量（进食+PEN）≥30kcal•kg-1•d-1或≥1600kcal/d，或PEN能量≥1200kcal/d时疗效更佳。Hanai等将缓解期CD患者分为6-巯基嘌呤（6-MP）组（0.5～1.5mg•kg-1•d-1）、PEN组（PEN能量≥900kcal/d）和对照组并随访1年，结果显示6-MP组和PEN组的维持缓解率均显著高于对照组，且两组间差异无统计学意义。在术后维持缓解方面，Yamamoto等随访了40例术后CD患者，发现20例接受EN的患者中仅1例（5.0%）复发，显著低于未接受EN治疗组（7/20，35.0%）。提示EN能显著降低CD患者术后1年内的复发率。
总之，在成人CD缓解期应用PEN可降低复发率，该效应呈剂量相关性，且疗效与6-MP相当。此外，EN可降低成人CD患者术后1年内的复发率。
五、EN在CD治疗实施中的注意点
1.CD并发症时的应用：CD并发肠梗阻、肠瘘并发症时，原则是除外禁忌证，尽早应用EN。
2.配方选择：目前主要的蛋白配方包括氨基酸型、短肽型和整蛋白型。一项me[x]ta分析显示，整蛋白、短肽或要素配方对CD患者疗效无明显差异。但因不同患者对EN制剂的耐受性不同，故还需结合个体病情和耐受情况选择合适的蛋白剂型。脂肪配方目前争议较大，Bamba等通过比较不同脂肪摄入量对CD缓解率的影响发现，低脂配方的疗效优于高脂配方（80%对25%）。但随后的me[x]ta分析将7项研究共209例患者纳入分析，未能得出确凿的结果，其原因可能与各研究样本量较小、异质性较高有关，其确切作用有待进一步研究确认。其他要素如维生素D、ω-3脂肪酸等在CD治疗中的作用尚无共识。
总之，EN在成人CD治疗中的疗效、方式、要素 饮食和途径等多方面还有许多问题需进一步研究证实，而全国多中心大样本的研究提出我国EN的 循征医学证据也迫在眉睫。
原标题：《肠内营养在诱导和维持成人克罗恩病缓解治疗中存在的问题》