全新细胞培养技术来临！癌症个性化用药的难关就这么突破了吗？

“突然有一天，医生告诉我癌细胞转移了。”那是 2015 年底，李女士诊断出直肠高中分化腺癌。在术后经过常规化疗 3 个月后，又发现肝转移，时年 46 岁。 据国家癌症登记中心和癌症防控办公室对全国 17 个癌症登记处、13.9 万个病例的分析统计，中国癌症患者五年生存率为 30.9%，仅为美国（66%）的一半。
李女士继续接受了标准的癌症疗法，不过她认为那未必是有效的手段，于是另外又做了一件非同寻常的事：让国内一家科研机构把自己的肿瘤组织进行培养，利用在实验室增殖时产生的肿瘤细胞群体，试验了几十种药物，希望能从中找出对李女士有效的一组药物。“身为病人，我本人没有时间一一接受这些疗法，我的身体也无法承受。”李女士这样解释道。
这个想法看似诡异，其中的道理却十分简单：想了解敌人，就首先要培育敌人。眼下，世界各地的研究者正设法用组织工程学手段在体外培育真实的肿瘤。来自美国乔治城大学医学中心的研究人员开发出和测试了一种革命性的实验室技术 [1]“条件性重编程（conditional reprogramming）”，这种 CR 技术允许在实验室中无限制地培养正常的细胞和患病的细胞。
但是这种技术有一个软肋，那就是 CR 体系同时扩增患者正常和肿瘤细胞，导致无法区分药物敏感信号来源于哪个细胞亚群，从而严重限制其临床应用。总部位于北京的“智康博药”（Percans Oncology）从三年前开始研发基于 CR 原理的临床药敏检测技术，目前已经成功突破肿瘤细胞选择性 CR 扩增技术，成为国内家利用该技术为患者提供个性化药敏检测服务的企业。
智康博药与北京协和医院在 2017 年 2 月启动针对晚期肠癌患者的正式临床研究，有望为每一位肠癌患者快速寻找到有效的个性化治疗方案。李女士当初求助的也正是智康博药，并很快通过药敏测试在标准治疗方案意外找到了合适的药物。公司总裁陈一友博士指出：“肿瘤个体差异化明显，不同患者对同样的治疗方案有不同反应。临床上迫切需要一种新的辅助手段来帮助医生进行用药指导，需要从 diagnositics(诊断) 和 Therapeutic（治疗）的相对独立，到 Theranostics 诊断治疗一体化转变。”
陈博士指出的已是业内的公论。按照发病的组织和显微镜下的影像，癌症已经可以分成几百种不同的类型；然而实际上，它们的类型应该有几百万之多。癌症往往有数百种变异、以及更多种类的表观遗传变化。每一个肿瘤都是独特的，而且都在连续不断地改变并演化着。
技术再升级！ 或将突破“肿瘤个性化治疗“的瓶颈
正因如此，一种疗法越是能够针对患者的独特病因，它就越有希望见效。而肿瘤个性化治疗也正在迎来新一轮的变革。比如有些病人的肿瘤会过量制造一种名叫“Her2”的蛋白，医生在治疗时就会针对这种类型的癌症用药。以往的研究发现有些变异能够影响癌细胞的行为，现在研究者也越来越多地利用基因检测来识别这些变异。然而，这个领域虽然进展飞速，要单靠基因检测来预告佳的药物组合，却还是遥遥无期的事。
目前，CR 是世界上一个可以同时对癌细胞和正常细胞进行无限增殖的实验技术。但在临床上进行肿瘤药物筛选的应用却还需要进行改良，这便是智康博药公司利用条件重编程技术得以施展手脚的原因。智康博药首席科学家张一洪博士说：“我们的技术在条件性重编程技术的基础上更近一步，只培养癌细胞，完全排除正常细胞所产生的信号杂音，从而让药敏检测更加, 完全排除了药敏检测假阴性的误差”。诱导这些细胞生长并不需要对它们进行基因修饰，所有需要的是特定的“饲养”细胞和一种化学抑制剂。而且只要需要的话，一周内就能够培养出一百万个新的细胞。”这样一来，病人就能利用培养的癌细胞同时验证几种甚至几十种药物或药物的组合，并且在很短的时间内检测观察出哪一种的效果好了。

在饲喂细胞层上生长的肿瘤上皮细胞

不难想象，“条件性重编程”技术或将引发新的医学变革，包括构建活生物库、开发个人化疗法和实现再生医学以及开展新的癌症研究。
几个研究所已利用条件性重编程平台发现抗癌药物或新的靶标。比如，哈佛医学院的研究人员利用条件性重编程技术识别肺癌患者有效的靶向药物 [2]。来自芬兰赫尔辛基大学的研究人员利用条件性重编程建立首批去势抵抗性前列腺癌细胞，并且发现这些癌细胞的已知药物和新药物的敏感性 [3]。这些新药物包括当前正在用于治疗去势抵抗性前列腺癌的临床试验中的药物 navitoclax。美国耶鲁大学研究人员发现 Notch1 和 SOX10 是腺样囊性癌的潜在新靶标 [4]。来自美国福克斯蔡斯癌症中心的研究人员发现 MYC-ERCC3 是人胰腺癌的新靶标，并且将这种新靶标用于药物发现 [5]。
参考资料：

【1】Conditional reprogramming and long-term expansion of normal and tumor cells from human biospecimens

Nature Protocols, doi:10.1038/nprot.2016.174

【2】Patient-derived models of acquired resistance can identify effective drug combinations for cancer

SCIENCE，VOL 346 ISSUE 6216,1480-1486(2014)

【3】Comprehensive Drug Testing of Patient-derived Conditionally Reprogrammed Cells from Castration-resistant Prostate Cancer European Urology, doi:10.1016/j.eururo.2016.04.019

【4】NOTCH1 and SOX10 are Essential for Proliferation and Radiation Resistance of Cancer Stem–Like Cells in Adenoid Cystic Carcinoma Clinical Cancer Research, doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2208

【5】Screening of Conditionally Reprogrammed Patient-Derived Carcinoma Cells Identifies ERCC3–MYC Interactions as a Target in Pancreatic CancerClinical Cancer Research, doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-0149