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血管外科基础研究新思维探索

文章来源:中华实验外科杂志发布日期:2017-07-11浏览次数:149

随着人类预期寿命的稳步攀升和全球人口老年化的进程,血管相关疾病的发病率逐年升高。血管外科作为年轻且发展极为迅速的学科,其疾病谱也在不断的改变,如主动脉疾病、动脉粥样硬化性疾病、深静脉血栓栓塞性疾病等,逐渐成了各大血管外科诊治中心的主要病种。近年来,腔内技术和材料的快速发展,从手术操作本身而言,我国与欧美发达国家的差异逐渐缩小,甚至呈现区域处于国际领先地位。然而,基础研究的创新思维仍存在一定的发展空间[1'2]。本文从主动脉疾病、周围动脉疾病、周围静脉疾病和药物治疗等 4个方面,简要介绍近期血管外科基础研究的部分新思维和研究热点。 


一、主动脉瘤动物模型构建
主动脉疾病,如主动脉瘤、主动脉夹层等,由于存在破裂风险危及患者生命,因此是血管外科疾病谱中风险较高的病种,然而,无论是其发病机制还是破裂的原因至今仍不明确。而且,近20年以来,虽然基础研究手段和技术发展迅速,恰恰也是腔内治疗取代开放性手术治疗的过程,因此,术中获取主动脉瘤患者病变的管壁样本进行基础研究也越来越显得珍贵,因而成功构建主动脉疾病动物模型进而探索疾病发病机制的重要性显而易见。
构建模型成功的关键是可以模拟主动脉瘤管壁的病理改变,如中膜退行性改交、动脉粥样硬化、附壁血栓、白细胞浸润、瘤径进行性增大和破裂等,但是目前众多的主动脉瘤动物模型中尚无一种方法可以同时满足上述病理变化[3],尤其是难以保证主动脉瘤瘤径进行性增大和白细胞在管壁中的持续性浸润[4],前者是由于现有的建模方式多数不能对管壁持续作用,导致在实验过程中,动物模型中扩张的主动脉会自行恢复至正’常直径,因此后续针对主动脉瘤的干预措施无法获取可信的干预效果;后者是由于动物模型的循环中
白细胞数量及其趋化因子表达水平较低,其导致的结果同样是动物模型的主动脉中膜没有白细胞对管壁持续的破坏作用。因此,为了满足上述要求,有学者通过皮下持续灌注血管紧张素Ⅱ( AngⅡ)构建瘤径进行性增大的主动脉瘤动物模型[5],并重复注射细菌诱导附壁血栓内白细胞陷迫进而抑制动物模型主动脉瘤瘤径的自行缩小[6],取得较为理想的实验结果。
动物模型的构建是为了探索药物治疗主动脉瘤的可行性,也是从实验室研究走向临床应用的重点内容。然而,令人遗憾的是,目前被广泛证明可以抑制多种动物模型主动脉瘤病变的多四环素,却在临床试验中屡屡碰壁[7],这恰恰提示现有的动物模型并不能真实反映人类主动脉瘤的内在病变,构建主动脉疾病动物模型的研究仍然任重道远。
二、抗肿瘤“免疫治疗”与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是心脑血管疾病死亡的主要病因[8],然而现有的绝大多数治疗往往仅仅是针对动脉粥样硬化的危险因素,如高胆固醇血症、高血压、血栓形成等,但罕有针对这一类疾病的直接病因的治疗,也就是缺少针对动脉粥样硬化斑块本身的治疗,这显然远没有达到预期的治疗模式。
活体内细胞在正常代谢过程中,死亡的细胞往往通过受体配体相结合被单核巨噬细胞所识别和吞噬分解,而健康的细胞表面表达另一类抗原CD47,是抑制单核巨噬细胞吞噬功能的蛋白,因此避免被吞噬而得以继续存活。而肿瘤细胞之所以不能被单核巨噬细胞识别和吞噬[9],一个主要原因就是其表面同样也存在CD47抗原,因此往往被单核巨噬细胞误以为是“健康的正常细胞”,应用抗CD47单克隆抗体阻断这一个抗原,可以重新启动单核巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用,这是肿瘤“免疫治疗”的基础之一。抗CD47单克隆抗体治疗实体肿瘤和血液肿瘤目前正进行I期临床试验[10]。
我们知道,动脉粥样硬化斑块是脂质代谢障碍的结果,主要由多种坏死细胞、脂肪和胆固醇等成分组成,原本这些坏死组织应该在斑块形成过程中即被单核巨噬细胞识别、吞噬和分解,然而这些坏死组织却并没有被清除,提示这些坏死组织中可能同样表达某种或某些抗原,阻止单核巨噬细胞的吞噬。近的研究结果显示,粥样斑块组织中高表达CD47抗原,且与动脉粥样硬化斑块的预后结局直接相关,如斑块破裂、血栓形成等,而利用抗CD47抗体中和这一抗原后,不仅抑制粥样硬化斑块的形成,稳定“易损斑块”,甚至可以缩小已经形成的粥样硬化斑块,这在之前的动脉粥样硬化小鼠动物模型中是极其罕见的一个研究现象[Il]。这一发现若能在动脉粥样硬化患者中得到复制,则可以直接采取针对粥样斑块本身的干预措施,从病变根源上治疗冠心病、中风以及周围动脉疾病等疾病,这一类疾病的治疗效果因此也可能会出现质的飞跃。
三、他汀类药物的预防静脉血栓栓塞作用
静脉血栓栓塞症( VTE)是仅次于冠心病和中风之后的第三大心血管源性死亡原因,不仅是血管外科主要疾病之一,更是肿瘤科、内科、外科及妇产科等相关科室围手术期致死性并发症之一,因此如何预防VTE的发病是关键[12]。临床上药物预防VTE包括普通肝素、相对低分子质量肝素、华法林、新型口服抗凝药等,各种药物的有效性也有足够的证据,然而上述抗凝药物都存在一定的出血风险,临床适应证严格,因此并不能适用于所有VTE患者。他汀类药物除了降低血脂和心血管事件以外,在预防VTE发病的作用也越来越受到重视。早在20年以前,在评估他汀类药物降脂有效性和安全性的前瞻性随机对照研究中意外发现,使用他汀类药物的受试者,其VTE发病率明显低于对照着受试者,2009年一份关于他汀类药物预防VTE的前瞻性研究也有类似结果[13],随后,多个大型临床研究证实了他汀类药物降低VTE发病的临床应用价值。近一份纳入了超过310万受试者的荟萃分析更是佐证了这一发现,分析结果显示,无论是观察性研究还是随机对照研究结果,他汀类药物将VTE发病率下降15% N25%,尤其是瑞舒伐他汀,更是将VTE发病率下降超过40 010,另一个优点是无出血风险,比较现有的肝素等抗凝药物,临床应用范围更广[14]。
他汀类药物预防VTE的机制尚未没有完全阐明,目前已知的作用途径包括以下几个方面:首先,抑制组织因子的释放进而阻止凝血酶的形成,组织因子是在外伤、手术等情况下启动内源性凝血途径的主要因子;其次,诱导内皮细胞血栓调节蛋白的表达,进而提高蛋白C的活性而抑制血栓的形成;第三,通过提高一氧化氮(NO)生物学功能来改善内皮细胞功能;第四,通过降低纤溶酶原激活物抑制因子一1来上调纤溶酶的活性;后,也有研究结果提示他汀类药物通过降低氧化应激来抑制血小板活化,但临床上并没有发现体内对血小板功能有显著的影响[15]。
需要强调的是,至今所有VTE抗血栓治疗指南或共识均未将他汀类药物治疗纳入预防VTE措施中,肝素、华法林等仍然是VTE预防和治疗的一线用药。然而一线用药一方面具有较为严格的适应证,另一方面存在一定的出血风险,临床上一部分VTE患者并不能从中获益,同时,由于动脉粥样硬化的高发病率,他汀类药物在临床上应用广泛,因此,他汀类药物在临床上用于VTE的预防仍然值得期待。
四、突破常规的降脂模式

脂蛋白,主要包括胆固醇和甘油三酯,是冠心病、中风及其他外周动脉疾病的主要危险因素,因此理所当然成了治疗的靶标[16]。他汀类药物是目前降脂的主要措施,然而部分患者对剂量的他汀类药物治疗并不能达到理想的低密度脂蛋白( LDL).C水平,尤