警惕糖尿病足溃疡的诊断陷阱

 糖尿病足是糖尿病患者由于周围神经病变和/或下肢血管病变所致踝关节以远的足部组织缺损，伴或不伴足部感染。基于此，许多临床医师形成惯性思维，潜意识认为在糖尿病患者，足部出现病变即可诊断糖尿病足。事实上，糖尿病患者常合并其他疾病状态，糖尿病患者足部病变也存在许多其他的病因，且其治疗策略和预后与糖尿病足完全不同。如果临床上出现漏诊或误诊，则可导致其治疗策略错误，终导致治疗失败，甚至生命危险，因此，在临床上应警惕其诊断陷阱，做到正确诊断，制定合理的治疗策略，达到提高治愈率，降低截肢率和死亡率的目的。
一、易于漏诊的疾病状态
在与糖尿病足溃疡相关的诊断中，易于漏诊的疾病状态包括合并下肢静脉功能不全（chronic venous insufficiency, CVI）性溃疡、糖尿病夏科足病、糖尿病合并痛风结石性溃疡、糖尿病类脂质渐进性坏死（necrobiosis lipoidica diabeticorum, NLD）溃疡及钙化防御（calciphylaxis）等。
下肢CVI是一类包括从患者有临床症状或体征到合并静脉曲张在内的慢性静脉疾病谱，是常见且易被忽视的一类疾病，以下肢静脉结构或功能异常所导致的静脉血流慢性回流不畅、静脉压力过高的一系列症状和体征为特征的一种综合征，以深部静脉血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)、静脉曲张和静脉曲张性溃疡为主要表现。来自四川大学华西医院糖尿病足诊治中心的报道，在糖尿病患者中，合并下肢CVI的足溃疡占同期收治的糖尿病足溃疡的14.3%。下肢CVI的诊断主要依据患者临床表现、体征和辅助检查，一旦诊断后，常采用临床表现、病因、解剖、病理生理评估标准及VSS评分标准来评估其严重程度。该病一旦诊断，除常规的糖尿病足溃疡的规范化处理措施外，尚需进行规范化的下肢CVI治疗，如给予弹性加压长筒袜局部加压治疗与内科药物治疗，必要时给予手术，这样才能促进足溃疡的愈合以及防止愈合溃疡的复发。
糖尿病夏科足临床并不少见，在糖尿病神经病变患者中的发病率占0.8%~7.5%，常发生于多种危险因素并存的糖尿病神经病变患者，在英国，约25%的患者被漏诊或延误诊断；在我国目前没有夏科足的发病率，但从国内发表的文献报道，其误诊和漏诊率非常高，如来自江苏大学附属医院的资料显示，16例患者中有15例被误诊，其误诊原因包括对本病缺乏认识，临床上忽视全面仔细的体格检查等。活动性夏科足的诊断主要依靠病史和临床表现，但是确诊要靠影像学；在神经病变的患者中，急性足/踝关节的骨折或错位应被认为是急性夏科足病；X线应该是的影像学检查方法，如果没有明显的病理征象，医生应该寻找细微的骨折或半脱位变化；在X线检查结果为正常时，磁共振成像和核医学检查可以确诊临床可疑患者。一旦临床诊断，除常规的糖尿病足溃疡的规范化处理措施外，还需要规范化的内科治疗，包括足部减压、治疗骨疾病和预防骨折的发生，对于内科保守治疗失败的患者，给予手术治疗，可以促进足溃疡的愈合以及防止愈合溃疡的复发。
糖尿病合并痛风结石性溃疡临床少见，目前国内外均未见其发病率的报道，主要是由于尿酸盐结晶长时间引起骨关节侵蚀缺损，周围组织纤维化，关节僵硬畸形、破溃并形成瘘管，有黄白色尿酸盐结晶排出，由于尿酸盐有抑菌作用，所以很少发生脓肿。当痛风石表面皮肤破溃，可形成经久不愈的溃疡，其溃疡通常发生在趾或者其他痛风容易累及的位置，溃疡内常见大量乳白色的尿酸盐结晶溢出。对于糖尿病合并痛风结石性溃疡，其一线治疗是选择给予碳酸氢钠碱化尿液，别嘌呤醇、非布司他或者苯溴马龙抑制尿酸生成或加速尿酸排泄，达到降低血尿酸水平。为了达到消除痛风石，需要长期将血尿酸水平降低至300 μmol/L以下，同时给予糖尿病足溃疡的规范化处理措施；如果内科保守治疗效果差，可以考虑选择外科手术治疗。
NLD罕见，在糖尿病患者中发病率为0.3%~1.6%，女性居多，1型糖尿病占了2/3。该病常好发于胫、踝、足，其中15%发生在其他部位，典型的皮损为圆形或椭圆形，边界稍清楚，呈堤状隆起，红褐色，中央萎缩凹陷，表面蜡样光泽，可见毛细血管扩张，质地稍硬，其中约35%发展为溃疡。病理检查显示胶原纤维变性，黏蛋白沉积，其间有淋巴细胞等慢性炎症细胞浸润，并有血管壁的增厚，该病诊断主要靠病理检查。但是由于NLD的发病机制目前尚不清楚，目前对其治疗无统一方案。我们报道一例患者，在常规治疗（严格控制血糖、血脂、血压、抗血小板治疗以及局部清创换药等）基础上，给予重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子用注射用水2 ml稀释后沿溃疡边缘皮下注射，终溃疡愈合。
随着糖尿病患者生存率的提高及老龄化，终末期肾病的发病增加，在我国糖尿病肾病已经上升到终末期肾病的第二位。既往普遍认为钙化防御为少见病，可能与临床医师对该病的认识和知晓率低有关。来自于人群为基础的研究发现，当校正年龄与性别后，每年总发病率每百万人中有4.5人，男女发病率相似；但在进行血液透析的患者中，其发病率高达4.1%~5.0%。当病变部位位于肢体或足部时，易于诊断为普通的糖尿病足病。但实质上，该病的治疗具有其独特的方案。钙化防御患者预后差，截肢率和死亡率极高，一年死亡率为45%~80%，五年生存率约35%。
钙化防御的诊断标准包括临床标准与病理学标准，临床标准包括以下三种情况：慢性肾功能衰竭伴血液透析或肾小球滤过率<15 ml·min-1·1.73 m-2的患者，存在两个以上的疼痛性溃疡伴紫癜，对于治疗无反应；存在对治疗无反应的疼痛性溃疡，溃疡位于躯干、肢体、阴茎伴紫癜；病理学标准包括皮肤或皮下组织内的中小动脉中膜钙化，内膜纤维增殖，小动脉腔内血栓形成，同时存在受累皮肤的坏死与溃疡。当存在三个临床诊断标准或两个临床标准及病理学标准时可以做出钙化防御的诊断。由于钙化防御临床少见，迄今为止没有一项随机对照研究证明哪一种治疗方案具有确切的疗效，也无相应的专家共识，目前主张提高对本病的认识，做到早期发现，早期预防，避免医源性损害；对于已经发生溃疡者，目前认为有希望的治疗是给予硫代硫酸钠和二膦酸盐治疗，可以明显地提高溃疡治愈率和降低死亡率。
二、易于漏诊的其他溃疡感染

在糖尿病足溃疡感染的诊断中，临床上常将真菌合并细菌感染、结核合并细菌感染以及坏疽性脓皮病漏诊，仅仅诊断为糖尿病足溃疡伴普通细菌感染。糖尿病患者合并皮肤黏膜真菌感染发生率为8%，明显高于非糖尿病人群，其皮损广泛，侵犯部位除手足外，同时累及躯干和其他部位，且病程长，顽固难愈，但临床上取足部皮疹涂片可见真菌孢子，真菌培养可见真菌生长而做出诊断。在真菌合并细菌感染的足溃疡患者，除常规的糖尿病足溃疡的规范化处理措施外，尚需要给予抗真菌药物治疗，才能达到溃疡愈合目的。
糖尿病合并结核的足溃疡患者少见，目前未见其发病率的报道，但属于肺外结核的第四大类型。临床上此类患者溃疡不发生在压力大的位置，皮损边缘明显，皮损脓液中有时可以分离出结核杆菌，可伴或不伴肺结核的证据。该病的治疗除常规的糖尿病足溃疡的规范化处理措施外，尚需要给予系统抗痨治疗，才能达到溃疡愈合目的。
坏疽性脓皮病是一种罕见的嗜中性粒细胞炎症性皮肤病变，其年发病率为每百万分之3~10，发病高峰年龄介于20~50岁，女性常受累。在坏疽性脓皮病患者中，50%~70%具有潜在的疾病，尤其是炎性肠病。临床上，坏疽性脓皮病分为四型，分别为溃疡型、脓疱型、大疱型和表浅肉芽肿型。坏疽性脓皮病的诊断系排除诊断，主要是提高对该病的认识，详细的病史收集和体格检查非常重要，其诊断主要靠典型的临床特征，因为没有特异性的血清学指标且活检病理学指标对于其诊断也没有特异性，常见的活检结果是密集的嗜中性粒细胞浸润。坏疽性脓皮病与糖尿病足溃疡的鉴别极其重要，因为其治疗策略相反，如糖皮质激素治疗可以使坏疽性脓皮病病情缓解但加重糖尿病足溃疡病情，而抗生素治疗可改善糖尿病足溃疡病情但对于坏疽性脓皮病病情几乎无效，且外科清创可加重坏疽性脓皮病的病情。坏疽性脓皮病一旦诊断，临床上给予糖皮质激素如泼尼松龙（每日每千克体重1~2 mg）作为起始治疗，也可选择其他的免疫抑制剂治疗。
尤为重要的是，临床上易将糖尿病患者足部肿瘤性溃疡误诊为糖尿病足溃疡。临床上易误诊为糖尿病足溃疡的是足部黑色素瘤，在国内外报道的误诊为糖尿病足溃疡的黑色素瘤患者，大多为老年患者，且男性居多。足溃疡的发生和糖尿病的病程和血糖的控制情况无关，和周围神经病变和周围血管病变的关系不明显。约一半患者溃疡处有颗粒组织、无色素沉着，且发生淋巴结转移和/或远处组织的转移，按糖尿病足治疗均无效，平均6个月内死亡。
其他误诊为糖尿病足溃疡的肿瘤包括横纹肌肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、卡波肉瘤以及鳞状细胞癌等。对于此类患者，临床医师应该时刻保持高度的警惕，在以下情况应尽早行病理组织检查：患者不存在糖尿病周围神经病变、周围血管病变、外伤史等足溃疡发生的危险因素,应高度怀疑足部肿瘤的可能性；如果足溃疡经久不愈，就要寻找影响溃疡愈合的因素，如溃疡处存在异物、有严重的动脉病变、反复的外力刺激、持续性的感染。如果没有明显的影响溃疡愈合的因素存在，应尽早行病理组织检查以排除肿瘤的可能性；如果皮损表现为不典型的溃疡，如有易出血的颗粒组织出现和色素沉着，应尽早行病理组织检查。总之，如果临床上有任何不确定的因素存在或者治疗失败的时候都应对溃疡组织尽早行病理组织活检。
在糖尿病足溃疡的诊治过程中，临床医师应该警惕其诊断陷阱。关键是对于糖尿病患者足部皮肤溃疡进行诊断时不要先入为主，把足部病变都认为是糖尿病足病。长期治疗而不能愈合的溃疡要及时分析病因，必要时进行病理检查，以发现特殊病因，否则延误诊断会导致肿瘤转移而威胁生命。此外，在糖尿病足病的诊治过程中要提倡多学科的协作，这样可以大限度地避免临床误诊而导致的误治。