干细胞治疗宫腔粘连的临床进展

 宫腔粘连又称为Asherman综合征，是一种常见的子宫内膜损伤性疾病，由多种因素导致宫腔内和宫颈管基底层内膜损伤后，宫腔肌壁与颈管之间发生相互粘连而形成。例如，人工流产或者自然流产刮宫术等产生宫腔粘连。宫腔粘连常伴有月经减少、闭经、反复流产、不孕及胎盘形成异常等一种或多种症状。

随着频繁的宫腔操作及宫腔镜内手术的普及，宫腔粘连的发病率和检出率逐年攀升，成为了女性继发性不孕的第二大病因[1]。由于宫腔粘连影响胚胎的着床及生长，因而即便是轻度的宫腔粘连也可引发原发或继发不孕不育。新统计数据显示，我国20%到40%的不孕是因为女性子宫内膜损伤导致[2]。严重的子宫内膜损伤导致重度子宫腔粘连，也曾被认为是导致不孕的“绝症”。
临床治疗的目的是恢复宫腔正常形态、预防粘连复发、修复损伤的内膜、恢复正常的生育功能。目前，宫腔粘连传统的治疗策略包括宫腔粘连分离、预防再粘连、修复子宫内膜以及术后评估。然而传统的治疗方法如宫腔镜手术、宫内节育器、子宫球囊支架、生物胶类、雌激素等均存在临床局限性。尤其是对于重度或者广泛内膜损伤的患者，子宫内膜再生和功能恢复已经成为了临床上的棘手问题[3]。
随着干细胞在再生医学领域的广泛研究，干细胞为宫腔粘连的治疗提供了新思路，并且临床研究也取得了重大进展。随着研究的进一步开展，未来干细胞有望解决宫腔粘连临床治疗的棘手问题，攻克导致不孕的“绝症”。
干细胞治疗宫腔粘连的进展

在临床研究中使用干细胞来治疗宫腔粘连已有多年，研究案例也在逐年增加。子宫内膜是一种动态的、循环的再生组织，通过利用邻近血管中的局部内皮细胞或者释放在外周血中的骨髓内皮祖细胞来生成新血管。大量的证据表明，人类子宫内膜存在成体干细胞群，不仅内源性的子宫内膜干/祖细胞可以激活宫腔粘连患者的子宫内膜再生，干细胞移植也可以用于子宫内膜再生[4]。
2011年，发表在《J Hum Reprod Sci. 》杂志上的一则案例利用自体骨髓干细胞来实现子宫内膜再生的目的，宫腔粘连患者接受干细胞治疗后成功受孕。

在这则案例中，1名重度宫腔粘连患者在进行刮宫手术后采用了6个月的宫内节育器治疗，以促进子宫内膜的发育。然而，这种治疗并未取得成效。后，研究团队采用了自体干细胞疗法进行治疗。

他们首先从患者骨髓中提取自体干细胞，并采用免疫磁珠分离法分离出能够生成子宫内膜血管的干细胞。刮宫术后在超声的引导下将这些干细胞移植至子宫内膜腔中，并给予患者周期性激素治疗。治疗后，患者接受了间歇性的子宫内膜检测。结果发现，接受干细胞治疗后，患者的子宫内膜厚度增长了8毫米，并且形成了良好的血管。通过试管婴儿技术，患者成功怀孕。
这则案例说明，干细胞疗法有望成为宫腔粘连的有效治疗手段，不过仍需要更大的临床试验来验证。
2014年，《J Hum Reprod Sci. 》杂志上的另一则案例评估了自体干细胞移植治疗宫腔粘连的有效性[6]。

6例难治性宫腔粘连患者接受标准治疗失败后，接受了单核干细胞移植，并口服外源性雌激素治疗，分别在治疗3、6以及9个月后接受子宫内膜厚度检测。结果发现，接受干细胞移植治疗后，6名患者的子宫内膜厚度显著高于治疗前，并且其中5名患者恢复了月经周期，子宫内膜再生良好。这则案例表明，自体干细胞移植是一种十分具有前景的宫腔粘连治疗方法。
再来分享两则国内的案例。中国人民解放军海军总医院的研究团队也在《American Journal of Obstetrics and Gynecology》杂志上报道了1则自体间充质干细胞移植治疗宫腔粘连的案例。这名患者在接受宫腔镜下宫腔粘连分离术联合周期性激素替代疗法失败后，尝试了干细胞移植治疗。研究人员在超声的引导下将自体间充质干细胞移植至患者子宫内膜，并给予了3个月的周期性激素治疗。超声评估发现，患者接受干细胞移植后子宫内膜部分恢复。
中科院遗传发育所再生医学中心联合南京鼓楼医院在宫腔粘连干细胞治疗领域合作了10年，开展了大量的基础和动物试验。在动物试验获得成功之后，2013年，该研究团队在南京鼓楼医院开展了子宫内膜再生的临床研究，采用了患者自体骨髓干细胞或脐带间充质干细胞，对严重损伤的子宫内膜进行功能性修复。至今，已有13名重度宫腔粘连至不孕的患者通过该项临床试验后成功受孕并分娩，总共有14名健康宝宝出生。
展望

科学研究证实，间充质干细胞能有效修复宫腔粘连患者的子宫内膜，并提高生育力。近年来，除了骨髓来源的间充干细胞，越来越多的研究开始采用胎盘或者脐带间充质干细胞。胎盘间充质干细胞不仅来源丰富，易于采集、分离和增殖，并且无异体排异反应，是理想的医用资源。

干细胞移植治疗给宫腔粘连的治疗带来了突破，已经成功帮助一些不孕患者实现了生育的愿望。目前，国内外还有大量的研究正在进行中。博雅控股集团正在通过吴阶平基金会与多家三甲医院合作开展干细胞治疗宫腔黏连的临床研究。相信未来，干细胞治疗宫腔粘连会取得更大的进展。
参考文献
【1】干细胞在宫腔粘连治疗中的研究进展，《国际妇产科学杂志》 2014年06期
【2】央广网：中科院干细胞子宫内膜再生技术诞生婴儿齐聚南京
【3】宫腔粘连的治疗进展，《生殖医学杂志》 2015年01期
【4】Taylor HS. Endometrial cells derived from donor stem cells in bone marrow transplant recipients. JAMA 2004;292:81-5.

【5】Endometrial regeneration using autologous adult stem cells followed by conception by in vitrofertilization in a patient of severe Asherman's syndrome, DOI:10.4103/0974-1208.82360

【6】Autologous stem cell transplantation in refractory Asherman's syndrome: A novel cell ba[x]sed therapy.DOI:10.4103/0974-1208.138864