阴道微生态变化与宫颈人乳头瘤病毒感染及相关病变的关系

 作者：刘建华、王耀玲，上海交通大学医学院附属第九人民医院妇产科
正常女性阴道内寄居着大量微生物，这些微生物在阴道内生长繁殖并相互制约，构成了阴道的微生态系统。正常情况下这些微生物中以乳杆菌含量多，是阴道内的优势菌群，它可以产生乳酸、过氧化氢和一些酶等，维持着阴道微生态环境的稳定。阴道内还有其他种类繁多的微生物，以及这些微生物代谢产物，使微生物之间、微生物与宿主之间保持一种共生共存、相互制约的动态平衡状态，以维持着正常的阴道微生态环境。然而阴道内这种微环境的动态平衡也会随着宿主机体状态的变化、微生物数量及繁殖速度的变化而变化，一旦这种动态平衡被打破，就会发生各种阴道的感染，如细菌性阴道病（bacterial vaginosis，BV）、外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）、滴虫性阴道炎（trichomonasvaginitis，TV）等。当然也会发生其他病原体引起的炎症，如性传播性疾病病原体引起的感染（sexually transmitted infection，STI），还有病毒感染，如HPV感染等。由于阴道向外界开放，是性生活的器官，因此，易出现微生态环境的失调发生感染，有时甚至同时发生两种或以上的感染。并且这些同时发生的感染会相互影响，即一种感染的存在影响着另一种感染的发生。
目前，已经明确宫颈的高危型HPV持续感染是绝大多数宫颈癌发生的前提条件，然而大多数情况下宫颈感染高危型HPV会自行消除，只有当高危型HPV持续感染时才会发生上皮细胞向上皮细胞内瘤变转化，其中部分患者将发展为宫颈癌。那么阴道微生态的变化或阴道内各种感染与宫颈HPV感染及宫颈病变的关系如何，研究发现，宫颈HPV感染与阴道微生态的变化有较明确的相关性。
1阴道pH变化对HPV感染及细胞学的影响
评价阴道微生态的指标有阴道菌群的密集度、多样性、优势菌、炎性反应和病原体，还要结合阴道pH值、H2O2等进行综合评价。其中阴道pH值检测是综合评价阴道微生态变化的方便、快捷的指标，因此，以其对阴道微生态进行初步评价具有一定的临床实用性。
1.1影响阴道pH的因素

阴道pH值受到多重因素的影响，正常女性阴道pH值（3.8～4.5）的维持主要依靠阴道内乳杆菌分解糖原产生的乳酸，当阴道发生感染引起内环境发生变化，pH即发生变化，pH的变化又会加重阴道内环境的失调。阴道pH的变化是否会导致阴道及宫颈的HPV感染、是否会诱导促进HPV持续性感染？是否会影响宫颈和阴道上皮细胞学病变的进一步发展？对此已有不少相关的研究，多数作者认为有不同程度的影响，但直接或间接相关的机制并不清楚。
1.2阴道pH对HPV感染和宫颈病变的影响

相关研究较少，Clarke等一项对9165例HPV感染妇女的研究显示，阴道pH 5.0～5.5时，34岁之前HPV感染率显著升高，且多型别HPV同时感染的发生率也显著升高，但高危型与低危型HPV感染无显著差异；而35岁之后及绝经后HPV感染率升高不明显，然而绝经后妇女中年龄大于65岁组多型别HPV同时感染的发生率却显著升高，并且高危型HPV感染率显著高于低危型。该研究同时显示，阴道pH 5.0～5.5时，34岁之前宫颈及阴道HPV感染引起的宫颈低度鳞状上皮内病变（LSIL）发生率显著升高，大于65岁组LSIL的发生率也显著升高，其他年龄组无显著变化。
2 BV对宫颈HPV感染及宫颈病变的影响

2.1 BV与宫颈HPV感染

BV是生育期女性常见的阴道炎症，有关BV与宫颈HPV感染相关性的研究报道不少，但鉴于研究设计的差别与不足，所得结论也不肯定。Gillet等对2009年之前在Medline（Pubmed）检索到的349篇论文和在ISI Web of Science检索到的115篇论文，按照严格设定的入选和排除标准，筛选出12篇有关于BV与宫颈HPV感染研究的论著进行了me[x]ta分析，共涉及研究对象6372例妇女。分析发现，汇总后BV的发生率为32%，BV与宫颈HPV感染呈显著相关（OR 1.43，95% CI 1.11～1.84），即BV的存在明显增加了宫颈HPV的感染风险。其机制可能涉及以下几个方面：BV患者阴道内产生过氧化氢的乳杆菌数量减少，阴道内环境失调导致对阴道内微生物的抑制能力下降，阴道分泌物中分泌型白细胞蛋白酶抑制因子（SLPI）下降导致对病毒的抑制力减弱；BV患者阴道液体中黏蛋白降解酶增加，降解宫颈上皮细胞表面的胶质层，使上皮细胞易受病毒侵犯；BV还可能影响宫颈上皮内某些细胞因子（如IL-1β，IL-10等）的分泌，破坏宫颈组织的免疫平衡。
2.2 BV与宫颈上皮内瘤变

有关BV与宫颈病变的研究较少，这主要是因为阴道内炎症的发生起因复杂、种类繁多，并且相互之间的影响并不明确，单纯探讨某种单一因素与宫颈病变的关系也不现实；另一方面宫颈上皮内瘤变与HPV感染的关系已经明确，任何一种感染对宫颈上皮内瘤变的影响应当主要通过首先影响宫颈HPV的感染，因此，是一种间接的影响，即使有直接的影响可能也很小，甚至在研究中可以忽略。国内已有少量相关研究，均在起步阶段，研究样本量也较小，均认为BV可能是宫颈上皮内瘤变的高危因素，也可能是HPV感染致宫颈病变的协同因素。
3阴道其他感染对HPV感染及宫颈病变的影响

3.1 STI与宫颈HPV感染

研究报道均认为性活动活跃的STI的女性宫颈HPV感染的发生率较高。研究涉及的与宫颈HPV感染有关的STI病原体多限于沙眼衣原体（chlamydia trachomatis，Ct），生殖支原体（mycoplasmagenitalium，MG）等，但多中心及大样本研究较少，有待于进一步探讨。有国外作者对涂片宫颈细胞学检查发现HPV阳性的390例患者阴道分泌物中的加德纳菌、假丝酵母菌和阴道毛滴虫进行检查，发现宫颈HPV感染者中阴道内加德纳菌显著增高，假丝酵母菌显著低于无HPV感染的患者，滴虫两组无明显差异。
3.2其他阴道感染与宫颈病变

相关研究很少。国内有研究显示，对宫颈癌、宫颈上皮内瘤变和正常宫颈组织中HPV 16、Ct、MG 的表达检测发现，HPV 16在宫颈癌组织和宫颈上皮内瘤变组织中表达较正常宫颈组织显著升高，而在宫颈癌、宫颈上皮内瘤变和正常宫颈组织中Ct、MG 的表达无显著性差异，因此认为，Ct、MG感染与宫颈病变无直接的相关性。有作者比较了慢性宫颈炎患者与宫颈癌的新发病例，发现生殖道细菌感染革兰阴性菌占74.38%，以大肠埃希菌为主，革兰阳性菌占21.49%，所检测到的病原体不会协同高危HPV 感染增加宫颈癌发生的危险。
4结语

反映阴道微生态变化的指标中阴道pH是一种方便、快捷的指标，以此对阴道微生态进行初步评价具有一定的实用性。阴道微生态变化的表现多为阴道的各种感染，如BV等。阴道微生态变化及产生的阴道感染与宫颈HPV感染明显相关，而对宫颈病变的影响尚无定论。
参考文献略。
来源：中国实用妇科与产科杂志，2017，33（8）:807-809.