新药时代造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤研究进展

 多发性骨髓瘤（MM）作为一种浆细胞恶性克隆性疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10%，目前仍被视为不可治愈性疾病。几十年来自体造血干细胞移植（ASCT）已成为接受高剂量化疗的MM患者治疗的主要方法，然而，几乎所有患者ASCT后出现疾病进展。在新药时代，新药联合造血干细胞移植（HSCT）治疗方案显示出良好的疗效，可明显延长无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期。但对于复发难治患者，新药的使用对HSCT构成了挑战。
一、自体造血干细胞
1. 新药时代ASCT与药物治疗疗效比较
免疫调节剂（IMiD）和蛋白酶抑制剂（PI）等新药应用前研究表明接受ASCT可提高PFS和OS[1]。而在新药时代，对于适宜移植的患者仍可从ASCT中获益。在一项临床试验中，患者接受来那度胺、地塞米松（RD）诱导治疗后随机化分为序贯ASCT或口服6个疗程来那度胺（美法仑、泼尼松联合来那度胺），二次随机化分为来那度胺维持治疗及无维持治疗，ASCT组与来那度胺组中位PFS为43.0个月比22.4个月（P<0.01）；4年OS率为81.6%比65.3%（P=0.02）。ASCT可使PFS和OS明显获益[2]。在另一项随机研究中，患者接受RD方案4个疗程诱导治疗后随机化分为1或2次ASCT或6个疗程环磷酰胺、来那度胺、地塞米松（CRD），二次随机化分为来那度胺维持治疗及来那度胺联合泼尼松维持治疗至疾病进展，ASCT组与CRD组中位PFS为43.3个月比28.6个月（P<0.001）；4年OS率为86%比73%（P=0.004）[3]。由此可见在新药时代，ASCT进行巩固治疗的疗效仍优于药物疗效，可明显改善患者生存率，延长PFS和OS[4]。
2. ASCT前诱导治疗
MM诱导治疗的目标是实现完全缓解（CR）或非常好的部分缓解（VGPR），但常需诱导治疗联合ASCT实现CR或VGPR。基于新药的诱导治疗，可使ASCT后缓解率及生存期明显改善。在一项比较常规化疗联合ASCT与新药联合ASCT的疗效的临床试验中，移植前常规化疗组与新药组的CR率为9%比36%，VGPR率为27%比60%，移植后CR率为28%比57%，VGPR率为54%比77%。在PFS方面，一项随机研究中，新药无移植与单次移植无新药无明显差异（24个月比30个月），而无新药的双次移植，PFS明显提高（>30个月）[5]。
3. 早期ASCT与晚期ASCT

在移植时机上，患者能否从早期移植中获益，目前仍有待评估。法国功能性医学研究机构（IFM）进行一项包含一种PI和一种IMiD的三联疗法的随机研究，患者行3个疗程RVD诱导治疗后将患者随机分为前期组和延迟移植组，在前期移植组，患者接受ASCT后再行2个疗程RVD巩固治疗和来那度胺维持治疗；在延迟移植组，干细胞采集后，患者完成追加的5个疗程的RVD巩固治疗和来那度胺维持治疗，复发时进行挽救性ASCT，初步结果分析显示，ASCT组与RVD组3年PFS率为61%比48%，而3年OS率差异无统计学意义，两组均为88%[6]。由上述研究可得出早期移植可改善PFS；ASCT治疗较药物治疗复发率低，从而肯定了ASCT在复发中的作用[3]。
4. 序贯ASCT

法国IFM的一项临床试验中患者随机分为单次ASCT及序贯2次ASCT，单次与序贯移植无事件生存（EFS）时间分别为25个月和30个月（P=0.03），中位OS时间分别为48个月和58个月（P=0.01）；复发后挽救性ASCT分别为22%和26%[7]。而在Bologna对单次移植与序贯移植的随机研究中，中位EFS时间分别为23个月和25个月（P=0.001），7年OS率分别为46%和43%（P=0.9）；复发后挽救性ASCT分别为33%和10%[8]。上述研究显示序贯ASCT可获得较好的缓解率，然而由于研究的异质性限制，在OS方面差异无统计学意义[9]。由于二次移植后移植相关不良反应较高，与其相关死亡率较单次移植高，故序贯移植的作用时机有待进一步确定。
5. ASCT后巩固治疗
ASCT后早期行巩固治疗可达到进一步清除微小残留病灶（MRD）的目的，有助于改善移植后缓解深度，从而提高骨髓瘤患者的生存率。在新药应用之前，二次ASCT常作为巩固治疗的一种方案即挽救性ASCT。Holstein等[10]通过回顾性分析得出挽救性ASCT总体缓解率普遍较高（55%~97%），移植相关死亡率低（2%~8%）。ASCT复发后挽救性ASCT的时间点一直存在争论，美国骨髓移植学会与国际骨髓移植研究中心（CIBMTR）分析了187例挽救性ASCT的患者，移植后≥36个月复发的患者二次移植后PFS和OS优于早期复发患者[11]。一项多中心、3期随机研究对移植后至少18个月后出现疾病进展或复发的患者比较了挽救性ASCT与环磷酰胺（每周400 mg/m2，12周）疗效，挽救性ASCT组与每周1次环磷酰胺组比较，ASCT组中位PFS（19个月比11个月，P<0.000 1）及中位OS时间（67个月比52个月，P=0.016 9）较长[12]。近共识指出ASCT后大于18个月复发患者应行考虑挽救性ASCT[13]。
新药应用之前，对于ASCT后未达VGPR的患者双次ASCT，而在新药时代，纳入新药的巩固治疗是否可改善缓解率与生存率？一项随机研究对ASCT后患者随机分为VTD方案和TD方案进行巩固治疗，治疗前后接近完全缓解（nCR）/CR率，VTD组由63%升高到73%，TD组由55%升高到61%，3年PFS率为60%比48%（P=0.042），3年OS率为90%比88%（P=0.39）[14,15]。而在另一项随机研究中，ASCT后患者随机分为硼替佐米巩固治疗组与无巩固治疗组，治疗前后nCR/CR率，硼替佐米组由20%升高到45%，无巩固治疗组由21%升高到35%，中位PFS为27个月比20个月（P=0.05），然而两组均未达中位OS（P=0.4）[16]。通过上述随机临床试验可得出新药时代巩固治疗可改善缓解率，PFS可从硼替佐米巩固治疗中获益，而巩固治疗对OS未见明显影响。
6. ASCT后维持治疗
新药时代，ASCT后沙利度胺维持治疗的随机研究表明使用沙利度胺可提高OS，然而并不能改善不良细胞遗传学患者的预后。中位维持治疗时间为1年，周围神经病变等不良反应限制了其可行性[17]。因此目前研究主要评估来那度胺在维持治疗中的作用。CALGB100104一项3期研究纳入460例患者，移植后随机接受来那度胺和安慰剂治疗，肿瘤进展（TTP）时间分别为46个月和27个月（P<0.001），中位随访34个月，OS可从来那度胺治疗中获益（85%比77%，P=0.03）；在两组出现疾病进展后，OS无明显差异[18]。GIMEMA RV-209研究也评价了ASCT后来那度胺维持治疗的作用，研究指出来那度胺维持治疗较无维持治疗明显提升PFS时间（42个月比22个月）（HR=0.47，P<0.001），而5年OS率相同（68%比67%），进展后OS和二次中位PFS则为来那度胺组较差[19]。而来那度胺也存在明确的不良反应。在纳入460例患者的CALGB研究中，来那度胺组中69%的患者和安慰剂组中30%的患者出现3~4级不良反应，血液系统不良反应分别占48%和17%。来那度胺组10%的患者由于不良反应停止治疗，而在安慰剂组占1%[20]。由此可见来那度胺维持治疗可使血液系统及实体瘤的发生明显升高，在应用之前应进行临床评估。目前对于ASCT后硼替佐米维持治疗的研究较少。HOVON一项试验比较了硼替佐米与沙利度胺维持治疗的疗效，该试验纳入827例初发患者，随机接受长春新碱、多柔比星、地塞米松（VAD）或硼替佐米、多柔比星、地塞米松（PAD）诱导治疗后再予以单次或序贯ASCT。VAD组患者接受沙利度胺维持治疗，而PAD组接受硼替佐米维持治疗，统计分析表明PFS可从硼替佐米组显著获益，PAD组OS更高（HR=0.80，P=0.047）[21]。在HOVON研究中指出，硼替佐米可显著降低与del（17p）相关的风险，然而在t（4；14）或+1q的患者预后无显著差别[21]。由于硼替佐米常使患者发生外周神经病变发展或恶化等不良反应，尚需更多的临床试验来直接评估硼替佐米在ASCT后维持治疗中的作用。
二、减低剂量的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）
allo-HSCT可使骨髓瘤患者获得长期缓解，具有治愈MM的潜能，但由于存在较高的移植相关死亡率及供者的有限性使其应用受到了限制。ASCT序贯减低剂量allo-HSCT已成为治疗MM患者的一种新的治疗手段，即行ASCT后约2~4个月再行含全身照射（TBI）的减低剂量预处理allo-HSCT。但allo-HSCT易发生移植物抗宿主病（GVHD）。长期随访100例allo-HSCT的患者，3个月后Ⅱ~Ⅳ度GVHD的发生率为24%，1年后慢性GVHD的发生率为11%，EBMT的一项研究比较auto-allo-HSCT与单次ASCT，在60个月PFS方面，序贯auto-allo-HSCT优于单次ASCT（33%比18%，P<0.003），60个月OS率无明显差异（64%比57%，P=0.204）；而在96个月时序贯auto-allo-HSCT优于单次ASCT（49%比36%，P=0.030）[21]。在前期研究基础上，近期有一些回顾性研究比较了序贯auto-allo-HSCT与序贯ASCT的疗效，比较显示allo-HSCT有较高的非复发死亡率，ASCT中位OS较高，从而支持序贯ASCT。值得注意的是，这些研究因缺乏细胞遗传学危险状态相关数据而受到限制。序贯auto-allo-HSCT在挽救性治疗中可以考虑用于体能较好和具有高风险如del 17p、t（4；14）、t（14；16），高危基因表达谱，高乳酸脱氢酶，浆细胞白血病的年轻患者[9]。
综上所述，HSCT在新药时代可使患者获得更高的缓解率及生存率。在新药诱导治疗的基础上进行HSCT后并使用新药进行巩固及维持治疗，是年轻高危患者的治疗方案。未进行ASCT的患者在复发后应考虑进行挽救性ASCT。由于序贯ASCT对OS无明显改善，且序贯ASCT不良反应较为明显，序贯ASCT的时机需更多的临床试验进一步明确。allo-HSCT仍为治愈骨髓瘤的重要方法，由于allo-HSCT发生GVHD及移植相关死亡率等移植风险较高，目前研究显示在OS方面与单次ASCT无明显差异，尚不能作为常规治疗的选择，需大样本数据进一步探究。在临床工作中，需根据患者具体情况制定个体化的治疗方案。