预防性输卵管-卵巢切除术对BRCA1和BRCA2突变携带者预防卵巢癌作用的系统评价

 卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一。据统计，中国2015年卵巢癌的新发病例数为5.21万，死亡病例数为2.25万。携带BRCA1和BRCA2（以下简称BRCA1/2）突变的女性发生卵巢癌的风险大大增加，BRCA1突变携带女性80岁时发生卵巢癌的平均累积风险59%，而在BRCA2突变携带者中约为16.5%。在本文中，卵巢癌是指发生于卵巢、输卵管和腹膜腔的癌症。由于卵巢癌缺乏有效的早期筛查手段，通常发现时已为晚期，所以，对于携带BRCA1/2突变并且已经完成生育的女性，行双侧预防性输卵管-卵巢切除术（risk-reducingsalpingo oophorectomy，RRSO）。本文采用荟萃分析的方法，利用已发表的RRSO对BRCA1/2突变携带者发生卵巢癌影响的相关研究，对其预防卵巢癌的作用进行系统评价，为临床采用RRSO提供循证依据。

1资料与方法

1.1 资料来源

1.1.1 纳入标准 纳入的研究为队列研究或病例对照研究，文献语言为中文或英文。纳入的研究对象为经证实的BRCA1/2突变携带者。
1.1.2 排除标准 文献质量差，无研究指标文献，相关数据无法提取的文献，研究对象行RRSO前或术后6个月内诊断卵巢癌。
1.1.3 资料检索 计算机检索Pubmed、Medline、Scopus、Cochrane Library、中国知网和万方等数据库。英文检索词包括：ovarian cancer、BRCA1、BRCA2、risk-reducingsalpingo-oophorectomy、prophylacticoophorectomy。中文检索词包括卵巢癌、BRCA1、BRCA2、卵巢切除术等。检索日期2017年3月至2017年4月。
1.2 研究方法

1.2.1 分组 为BRCA1/2突变携带者提供遗传咨询，自行选择行RRSO或随访，根据选择结果分为RRSO组和随访组。
1.2.2 结局指标 （1）卵巢癌的发生率。（2）全因病死率。
1.3 资料提取 两名研究者独立提取资料，对纳入文献进行数据提取和分析，如遇分歧，相互讨论或由第3名研究者协助解决。资料提取信息包括：（1）基本信息：题目、作者、年份。（2）研究信息：研究类型、患者来源、样本数、随访时间等。（3）结局指标：风险比（hazard ratio，HR）或优势比（odds ratio，OR）及95%置信区间（confidence interval，CI）。
1.4 质量评价 两名研究者独立进行纳入文献的质量评价，如遇分歧，相互讨论或由第3名研究者协助解决。评价方法采用Newcastle-OttawaScale（NOS）量表，队列研究包括研究人群选择、组间可比性、结果测量3个方面，病例对照研究包括研究人群选择、组间可比性、暴露因素的测量3个方面，均为8个给分条目，9个给分点。
1.5 统计分析 以风险比（HR）或优势比（OR）和95%置信区间（CI）为统计效应量。采用RevMan5.3软件进行分析。研究结果之间的异质性采用I2统计量进行评估。若I2≥50%，认为存在异质性，需分析异质性存在的原因并采用随机效应模型，若I2＜50%说明多个同类研究存在同质性，采用固定效应模型。利用Egger法评估是否存在发表偏倚。
2结果

2.1 文献检索结果 初筛文献352篇。排除重复文献、阅读题目和摘要后，初步纳入28篇，通过阅读全文后纳入8篇，其中3篇有更新，故终纳入文献5篇。 2.2 纳入研究的一般特征及质量评价 本研究共纳入5项研究，1篇病例对照研究，1篇回顾性队列研究，3篇前瞻性队列研究。包括9973例研究对象，其中RRSO组5227例，随访组4746例。随访时间3.2～8.5年。纳入文献的基本情况见表1。纳入文献的研究数据结果见表2。
2.3 me[x]ta分析结果

2.3.1 卵巢癌发生率 RRSO和随访组卵巢癌发生率经me[x]ta分析，结局指标异质性低（P=0.17，I2=38%），故采用固定效应模型。结果显示，与随访组相比，RRSO可以降低81%卵巢癌发生风险且差异有统计学意义（HR=0.19，95%CI：0.14～0.26）。
2.3.2 全因病死率 两篇研究比较了RRSO组和随访组的全因病死率，共计8265例。RRSO和随访组全因病死率结果经me[x]ta分析，结局指标异质性低（P=0.28，I2=13%），故采用固定效应模型。结果显示，与随访组相比，RRSO可以降低68%全因病死率且差异有统计学意义（HR=0.32，95%CI：0.27～0.38）。
2.4 发表偏倚评估 利用Egger法对发表偏倚进行评估，结果P=0.343＞0.05，故不认为存在发表偏倚。
2.5 敏感性分析 由于纳入文献的研究类型不同，包括1篇病例对照研究，1篇回顾性队列研究，3篇前瞻性队列研究，可能对研究结果产生较大影响，故进行敏感性分析。去除1篇回顾性队列研究后发现，卵巢癌发生率和全因病死率与去除前相比并差异无统计学意义，与原结果一致。再去除1篇病例对照研究后结果仍保持一致。说明本研究所得结果真实可靠。
3讨论

5%～10%的卵巢癌与遗传性基因突变有关，在这之中，90%以上由BRCA1/2突变引起。BRCA1/2基因分别位于17号和13号染色体上，是参与双链DNA损伤修复和维持DNA完整性的抑癌基因。已有大量研究证实，BRCA1/2突变会增加人体对癌症的易感性，尤其是乳腺癌和卵巢癌，是大部分家族性乳腺癌和卵巢癌的责任基因。携带有BRCA1/2基因突变的女性患卵巢癌的终身风险分别为20%～60%和10%～40%，且BRCA1/2突变呈常染色体显性遗传，即突变携带者的子女有50%的概率也携带此突变。
卵巢癌是三大妇科肿瘤之一，但是由于其早期缺乏特异性症状，通常发现为时已晚。经阴道超声（TVS）结合CA125检测是目前常采用的卵巢癌筛查模式，理论上有价值，但多项研究证实其不能降低卵巢癌的病死率。由于缺乏可靠的早期筛查方法以及晚期卵巢癌较差的预后，所以，对于BRCA1/2突变携带女性的临床管理问题亟待解决。有研究提出，通过行RRSO来降低这部分女性的发病风险，但是具体降低的效力仍未明确，未能给这部分女性终做决定和医生行遗传咨询提供有力的临床参考依据，且手术引起的绝经症状不容忽视，所以BRCA1/2突变携带女性行RRSO的临床适用性仍需进一步验证。通过我们的研究发现，预防性输卵管-卵巢切除术（RRSO）对于BRCA1/2突变携带女性可以降低约81%其卵巢癌发生风险和约68%全因病死率，且所纳入的文献为此结果提供了强有力的支持。所以，对于BRCA1/2突变携带女性，完成生育后应该考虑行RRSO。
关于BRCA1/2突变携带者应行RRSO的年龄目前仍存在争议。2014年Finch等的研究发现，对于BRCA1突变携带女性，50～59岁卵巢癌发病年风险高，约为1.675%，而在BRCA2突变女性中，60～69岁发病年风险高，约为0.63%。目前指南行RRSO年龄为35～40岁，另有文献认为，由于BRCA2突变携带女性发生卵巢癌风险较低且年龄较晚，所以这部分女性行RRSO的年龄应推迟到约45岁，但是，RRSO必须在完成生育的前提下进行。目前研究表明，多数的卵巢癌起源于输卵管，所以，行预防性输卵管切除伴推迟的卵巢切除术也正在研究中，但是关于其预防作用的证据依然不足。关于行RRSO的同时是否行子宫切除术目前也存在争议。
虽然所有证据都支持RRSO可以降低卵巢癌的发生风险，但是本研究仍有不足之处：（1）由于不符合伦理，关于RRSO与卵巢癌发生风险的所有的试验研究类型都为非随机对照试验，降低了证据等级。（2）各项研究中如被研究者年龄、行RRSO的年龄、随访的方式和间隔、生活方式、收入和社会阶层等可能影响研究结果的因素数据缺乏，没有纳入研究中。（3）被研究者多来自于北美和欧洲，在非白种人群中没有此类研究。（4）纳入文献的平均随访时间约5年，为了更加全面的评估RRSO的作用和其对生活质量的影响，需要更长时间的随访。（5）纳入研究的数据可能由于患者来源的登记处相同而有所重叠，一定程度上扩大了偏倚。