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国内PD-(L)1单抗研发全景,恒瑞、信达率先上市之争遭遇阻碍

文章来源:米内网原创发布日期:2018-04-08浏览次数:405

精彩内容

3月27日,朋友圈传出“信迪单抗被劝退”的消息,引起一时哗然。而在今年2月14日,恒瑞医药公告称,经与Incyte协商,双方签订了终止合作开发PD-1单克隆抗体SHR-1210的协议。两大国内研发药企在PD-(L)1单抗领域研发之路并非一片坦途,国产PD-(L)1单抗率先上市之争仍在继续。

350亿庞大市场,引得诸多企业纷纷布局

肿瘤免疫治疗领域,PD-1/PD-L1抑制剂自问世以来就受到药物研发者热切关注。PD-1/PD-L1抑制剂2017年的全球市场份额已超过100亿美元,并且到2025年将以23.4%的复合年增长率增长,预计峰值能达到350亿美元,庞大的市场引发了国内外大小企业激烈的争夺战。

目前全球已经上市五款PD-(L)1单抗,正处于处于百时美施贵宝一路领先,默沙东紧追不舍,医药巨头罗氏、默克和阿斯利康陆续进入厮杀的局面。百时美施贵宝、默沙东的两大重磅PD-1单抗之间差距越发缩小,预计2018年默沙东将实现反超。百时美施贵宝Opdivo于2017年11月2日提交了中国上市申请,预计今年上半年能够获批,面对国内庞大的抗肿瘤市场,将进一步占得先机。默沙东Keytruda则于2018年2月11月提交了中国上市申请,极有可能成为第二款在国内上市的PD-(L)1单抗,预计2018Q3获批。国内企业虽然稍有落后,但也在紧锣密鼓的进行布局,截止目前,已有超过10家企业已开展临床试验,其中君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州处于研发梯队,竞争异常激烈。

23款国产PD-(L)1单抗,热门领域已初现泡沫

表1:国内企业PD-(L)1单抗研发现状一览

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(来源:米内网整理,主要统计国内临床试验情况)

目前共有23款国产PD-(L)1单抗正在紧锣密鼓的推进中,其中君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州便是其中的佼佼者。目前进度相对领先的是君实生物,2018年3月9日,君实生物宣布JS001的新药上市申请获CDE正式受理,适应症为黑色素瘤。JS001是国内企业获得CFDA 临床试验批件的PD-1单抗,目前正与国内多家临床中心开展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10余个适应症 I~III 期临床试验。信达生物的信迪单抗注射液(PD-1单抗)上市申请于2017年12月13日获CDE受理,适应症是霍奇金淋巴瘤,目前该上市申请已被撤回。恒瑞医药和百济神州的PD-1单抗产品处于III期试验阶段,适应症均为非小细胞肺癌、食道癌和肝细胞癌。众多资本涌入PD-(L)1单抗,能够从中获胜的企业终究是少数,泡沫已经逐渐形成。

光环与压力,恒瑞、信达PD-1研发之路遭受阻碍

恒瑞SHR-1210,血管瘤副作用成了大阻碍

恒瑞的PD-1单抗SHR-1210,是国内早进入三期临床试验的PD-(L)1单抗,身上笼罩着多重光环。2015年5月江苏恒瑞以2500万美元首付加总额可达7.7亿美元里程金将其PD-1抗体SHR-1210海外(中国大陆、港澳台以外)权益出售给美国制药公司Incyte,成为了一时佳话。而在今年2月14日,恒瑞医药公告称,经与Incyte协商,双方签订了终止合作开发PD-1单克隆抗体SHR-1210的协议,两大知名药企的合作在此暂时画上了一个句号,值得一提的是Incyte在去年10月以9亿美元从MacroGenis引进了另一款PD-1单抗药物MGA012所有适应症的全球开发和商业权利,该举动耐人寻味。而自2017年下半年开始便有消息称“参加了恒瑞PD-1临床试验的病友,很多都出现血管瘤的症状,部分受试者已经因此退出试验”。在2017年ASCO(美国临床肿瘤学会)上,一篇《Phase I study of the antiPD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章公布58名患者不良反应情况,有79.3%的受试者出现反应性毛细血管瘤症状。广泛的副作用、合作者的退出,恒瑞医药并未以直接公布正面积极的临床试验结果用以回应这些不利消息,一切的疑问均需要时间去等待后的结果。

图1:某受试者血管瘤副作用图片

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(图片来源:业内知名分析师疑夕微博)

信达IBI308,被劝退!?其实是主动撤回

2017年12月13日,信达生物提交的信迪单抗注射液(IBI308)的上市申请(CXSS1700038)获得CDE承办受理。这是国产PD-1单抗上市申请,也是继百时美施贵宝Opdivo之后第2个提交中国上市申请的PD-1/PD-L1单抗。当时信达提交PD-1单抗上市申请的消息也是轰动一时,但也引来了诸多质疑。其中质疑点之一就在于信迪单抗注射液在临床试验阶段到上市申请阶段的“快”,根据米内网MED中国药品审评数据库2.0显示,自2016年1月25日信达生物提交信迪单抗的临床申请之后,2016年8月17日该品种获得临床批件,项目名称为IBI308,2017年12月13日,信迪单抗注射液提交上市申请获得CDE承办受理。从初的提交临床试验申请到提交上市申请,这前后共用了1年11个月零9天,速度可谓是非常的快。信迪单抗报产的适应症为霍奇金淋巴瘤,对应的临床试验登记号为CTR20170281,该适应公开日期为2017年4月17日,登记信息中显示入组人数为90人,受试者每三周静脉注射一次,多治疗时间为24个月。90名受试者,入组、体检、准备……并且完成给药后6个月的观察、统计、出报告,并在第7个月报产该适应症,信迪单抗的快也让其遭受不少质疑声(其中“提前揭盲”的质疑声多)。此次的主动撤回,是信达与CDE进行过多轮沟通,后做出的决定,将会在之后补充材料后再进行申请,属于正常程序,而具体需要的时间很难估算,终结果让我们耐心等待。

图2:信迪单抗注射液在米内网MED中国药品审评数据库2.0搜索结果

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结语

自2015年药审改革以来,许多激励新药研发的政策落地实施,众多资本也涌入诸如PD-(L)1单抗、CAR-T疗法等热门领域。国内目前已有接近20家企业布局了PD-(L)1单抗领域,并在不同瘤种中开展临床试验。研发之路道阻且长,走在前列的恒瑞、信达均不同程度的遭遇一定阻碍,而像百时美施贵宝、默沙东的两款重磅PD-1单抗宛如两座大山一样横在国内企业的面前。到底谁会成为国内家PD-(L)1单抗获批上市的企业?我们拭目以待。