2021 CSCO | 梁爱斌教授：CAR-T治疗的全程管理

第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会于2021年9月25-29日举行，本届大会的主题为“聚焦创新研究，引领原创未来”。大会继续秉承CSCO的根本宗旨，在特殊时期采取新的形式积极开展学术交流活动，促进国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，鼓励支持临床研究和创新，提倡多学科规范化综合治疗基础上的肿瘤学，积极推动学科大发展。本次CSCO大会上，同济大学附属同济医院梁爱斌教授进行了“嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法治疗的全程管理”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

CAR-T全程化管理体系总目标

近年来国家卫健委相继出台细胞治疗行业政策，强调重视CAR-T全程化管理。梁爱斌教授表示虽然目前CAR-T治疗血液系统复发难治肿瘤的疗效尚可，但毒副反应的管理仍不可忽视。梁爱斌教授强调，CAR-T治疗体系管理的总目标是在保持CAR-T治疗大疗效的同时，防止可能威胁生命的毒副反应发生。

CAR-T全程化管理涉及多环节

梁爱斌教授随后介绍了CAR-T治疗的流程，包括病情诊断、患者入组、知情同意、数据采集、细胞采集、CAR-T生产、入院治疗、临床风控、患者随访等。CAR-T治疗的全程管理涉及多个环节，每个环节的管理都需充分评估与规范化。

患者评估

CAR-T治疗的风险评估较为关键，其中涉及到患者基线资料的评估和医师对适应症、CAR-T治疗预后的初步判断。对患者进行的基线检查包括病史和既往合并症的采集，以评估患者肿瘤部位、肿瘤负荷、病毒感染情况，同时还需通过流式检查、基因测序等检测确认CAR-T靶点的表达和突变情况。

不同疾病对CAR-T治疗的毒性反应不同。梁爱斌教授团队开展的研究结果显示，相比于非霍奇金淋巴瘤（NHL），CAR-T治疗后急性淋巴细胞白血病（ALL）患者细胞因子释放综合征（CRS）的发生率更高，但NHL患者更易发生低免疫球蛋白血症。此外，肿瘤负荷更大的患者接受CAR-T治疗后的毒副反应相对更明显。梁爱斌教授表示我国约20%患者接受CAR-T治疗过程中会出现乙肝病毒激活，需注意管理。

梁爱斌教授表示，在评估患者的CAR-T治疗适应症后，还需进行CAR-T治疗前靶点表达与突变的检测。目前CD19是CAR-T治疗的主要靶点，若患者存在CD19点突变或片段缺失可导致CAR-T治疗失败。此外，若出现抗原逃逸，还会导致同靶点CAR-T的二次输注无效，因此TP53、STAG2等基因突变的检测有助判断CAR-T治疗的预后情况。

预处理方案的选择

预处理化疗有助于降低肿瘤负荷，提高CAR-T治疗的疗效。目前常用的预处理化疗方案包括环磷酰胺单药、氟达拉滨联合环磷酰胺、苯达莫司汀联合氟达拉滨等。相关研究显示，多药联合预处理方案可能更好地降低肿瘤负荷，但也可能带来更强的毒副反应。对比不同的预处理方案显示，苯达莫司汀联合氟达拉滨的预处理方案可获得更高的CAR-T治疗缓解率。梁爱斌教授表示，应综合衡量疗效和，选择合适患者的预处理方案。

细胞治疗

现有的CAR-T疗法涵盖多种靶点和共刺激分子。关于CD28和4-1BB两种共刺激分子的优劣，梁爱斌教授表示，CD28相比于4-1BB产生杀伤反应较快，但缓解持续时间较短，而4-1BB产生杀伤反应较慢，但缓解可持续较长时间。总体来说，基于目前主要CAR-T疗法特性的临床数据对比显示，基于4-1BB共刺激域的CAR-T安全性可能更优。

梁爱斌教授随后对CAR-T特性与输注剂量对疗效和毒性的影响进行了介绍。类似于髓样细胞特征的CAR-T细胞群与重度免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICNAS）相关，部分缓解（PR）/疾病进展（PD）患者的输注产物中衰竭的CD8和CD4T细胞显著富集，而完全缓解（CR）患者的输注产物中记忆CD8T细胞显著富集。此外，提高输注剂量可增加高肿瘤负荷NHL患者的疗效，但对于CRS高危患者需减少输注剂量，对于白血病患者应以中低剂量输注为主。

毒性管理

梁爱斌教授表示CAR-T治疗过程中急性毒性的评估与处理十分关键。目前各个中心对CAR-T的急性毒性反应处理经验，包括对CRS以及ICANS的处理经验已逐渐丰富。但CAR-T治疗过程中的慢性毒性，如持续性血小板或白细胞减少、感染、低免疫球蛋白血症、乙肝病毒激活的处理仍需加强关注。此外，CAR-T细胞过度增殖、第二肿瘤的发生也是临床医师需重点关注的内容。梁爱斌教授强调，只有加强毒副反应规范管理，才能提高总体疗效。

伴随检测

伴随检测指CAR-T治疗过程中通过RT-PCR、流式细胞术等方法检测外周血中CAR-T细胞扩增情况、细胞因子水平等。伴随检测有助于预判治疗效果、评估复发风险、帮助制订挽救治疗方案、避免盲目治疗，具有重要的临床价值。CAR-T细胞在抗肿瘤治疗中存在免疫原性，通过各种监测、缓解、管理方法有助减低抗CAR免疫风险。此外，CRS是CAR-T治疗中常见的毒副反应，通过细胞因子监测可判定CRS的严重程度。

梁爱斌教授随后介绍了ctDNA检测、单细胞测序技术在CAR-T治疗监测中的作用：CAR-T治疗一周内ctDNA的变化可早期预测治疗效果；单细胞测序可获得CAR-T治疗患者的T细胞分布，检测到记忆CD8+T细胞是患者获得长期生存的关键。

实现CAR-T全程管理面临众多挑战

梁爱斌教授后总结道：实现CAR-T全程管理需要医院、患者、医疗团队、制药企业等多方合作。由于目前多学科合作支持不足、缺乏治疗经验、治疗风险较高，CAR-T疗法仍面临诸多挑战。希望通过加强与患者的沟通，让患者充分了解CAR-T治疗的原理及风险与获益；加强与制药企业的合作，通过丰富临床数据支持产品优化；加强与各个临床科室合作、丰富团队专业知识，加速CAR-T治疗全程管理的早日实现。

梁爱斌 教授

博士生导师，血液肿瘤中心主任

上海市同济医院副院长

中华医学会血液学分会委员

中国医师协会全国常委

上海血液学会候任主委，副主任委员

上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员