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人类tRNA基因位点表现出与衰老相关的DNA高甲基化

文章来源:健康界发布日期:2022-08-01浏览次数:79


表观基因组已被证明随着年龄的增长而恶化,这可能会影响与衰老相关的疾病。tRNA虽然仅产生~46 kb(<0.002%基因组),但它是第二丰富的细胞转录本。tRNA还通过核心翻译(core translational)和其他调节作用调控已知影响衰老的代谢过程。在本研究中,作者研究了人类tRNA基因组位点的DNA甲基化状态,鉴定了与年龄相关的DNA高甲基化在tRNA基因组位点富集。对4350份人外周血样本(16-82岁)的DNA甲基化进行MeDIP-seq测序分析,分别在研究和全基因组意义上鉴定出44和21个高甲基化特异性tRNA。验证和重复实验(450k芯片和独立的靶向甲基化测序(targeted Bisuphite-sequencing))支持该结果。尽管在tRNA-iMet-CAT-1-4和tRNA-Ser-AGA-2-6中发生强烈的一致信号,但组织特异性是一个重要的驱动因素,与主要的细胞类型变化无关。本研究对人类基因组tRNA基因DNA甲基化状态进行了全面分析,揭示了随年龄增长而谨慎高的甲基化(discreet hypermethylation)机制。

结果:

(1)tRNA基因组位点的DNA甲基化(DNAm)随年龄增长而变化

由于tRNA在翻译中的关键作用以及它们在衰老和长寿相关通路中的调节证据,作者研究了这些基因以获得与衰老相关的表观遗传变化证据。4350个外周血样本的甲基化DNA免疫沉淀测序(MeDIP-seq)产生的DNA甲基化数据集,通过对200-500bp甲基化片段的富集区域进行DNA甲基化评估(500bp半重叠窗口)。

(2)与年龄相关的DNA高甲基化在tRNA基因组富集

尽管衰老相关变化在整个DNA甲基化组中普遍存在,但这种情况在tRNA基因中发生强烈富集(Fisher精确检验p=1.05×10-27)。

a/b:tRNA-iMet-CAT-1-4(a)和tRNA-Ser-AGA-2-6/tRNA-Ile-AAT-4-1(b)的MeDIP-seq结果(血细胞类型校正模型)显示出与衰老相关的DNA高甲基

a 没有明显的衰老相关tRNA簇。

b 在Heyn等人的全基因组重亚硫酸盐测序(WGBS)数据中,涵盖研究范围内的主要tRNA基因(n=14/16)在百岁老人中的甲基化水平高于新生儿或成年人(26岁)。

(3)靶向重亚硫酸盐测序(Target-BS)对与年龄相关的变化进行独立重复实验

为了进一步强支持这些与衰老相关的变化结果,作者在独立的衰老数据集中进行重复实验。采用靶向重亚硫酸盐测序(Target-BS)验证MeDIP-seq结果。Target-BS数据提供了单独的CpG分辨率,以确定可能导致观察到的区域DNA甲基化变化原因,并对变化幅度进行精确定量。对190个个体的4个时间点(~4,~28,~63,~78岁)的8个年龄匹配的血液DNA进行Target-BS测序(表1),Target-BS可以检测大量单个tRNA基因DNA甲基化。

(4)DNA甲基化450k芯片数据验证了MeDIP-seq结果

(5)衰老相关的tRNA位点显示增强子相关染色质特征增加

作者进一步研究了血液中公共染色质数据(Epilogos血液和T细胞集)中的tRNA基因活性。结果表明,与其他tRNA中更强的启动子相关位点(TSS)相比,tRNA基因随年龄高度甲基化的增强子相关(Enh、EnhBiv和EnhG)染色质状态比例更高。然而这些特征在其他tRNAs中不太常见。与其他tRNA基因相比,年龄相关高甲基化tRNA在增强子染色质状态下富集(Fisher精确检验p=0.01)。

(6)小鼠表现出与年龄相关的 tRNA 基因DNA高甲基化

作者对Petkovich等人的简化重亚硫酸盐测序(RRBS)实验数据进行分析,研究了小鼠tRNA基因的DNA甲基化。152只小鼠的数据覆盖了51个tRNA基因和QC后的385个CpG位点。51个tRNAs基因中有3个基因随年龄增长呈现明显DNA甲基化变化(p<1.08×10−4),且都处于高甲基化状态。这三个基因是tRNA-Asp-GTC-1-12,tRNA-Ile-AAT-1-4,tRNA-Glu-TTC-1-3。

易基因小结

虽然衰老的表现是晚年生活的一个特征,但与年龄相关的甲基组变化表明,潜在的细胞和分子变化开始得更早,甚至在发育期间也是如此。可以说,老化的甲基组令人震惊的特征是DNAm改变普遍跟时间顺序的一致性,暗示着我们细胞内存在一个分子时钟。然而,生物老龄化的图景远未完成。

弄清楚老化的甲基组并不是一件容易的事情。它需要应用计算工具,准确地分析和解释在整个寿命周期内变化的多功能DNAm标记。尽管面临挑战,但我们仍处于重大科学发现的边缘,需要多个领域的研究人员进行广泛的合作努力,分享想法和数据,共同推动老龄化领域向前发展。