第四代EGFR TKI 指日可待，新数据新鲜出炉

EGFR TKI是EGFR敏感突变的经典治疗方案，但关于耐药机制的探索从未止步，C797突变被认为是EGFR TKI获得性耐药机制之一。今年WCLC大会上，将有两项靶向C797S的新型第四代EGFR TKI新数据亮相，一起来看下！

靶向C797S、新型第四代EGFR TKI——JIN-A02新数据出炉！

背景：

EGFR突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的基因突变，见于约50%亚洲NSCLC患者，虽然目前EGFR TKI已广泛应用于EGFR突变肺癌患者的治疗，但EGFR TKI治疗后约12-18个月出现获得性耐药是不可避免的问题。EGFR C797S突变位于酪氨酸激酶结构域，研究显示，EGFR C797S突变是导致EGFR TKI不可逆转耐药性的潜在机制之一。目前仍没有已批准的针对EGFR C797S突变的靶向疗法，临床需求仍未被满足。
JIN-A02是一种新型、口服靶向C797S突变的第四代EGFR TKI。临床前研究中，JIN-A02在EGFR双突变或三突变（19外显子缺失/T790M突变，或19外显子缺失/T790M突变/C797S突变）患者中显示出较好的抗肿瘤活性。

方法：

为进一步验证JIN-A02的抗肿瘤活性，研究者使用人类EGFR突变过表达或EGFR野生型 (WT) Ba/F3细胞系和来源于患者的EGFR突变细胞（PDC）系。在体内疗效检测实验中，将EGFR三突变（19外显子缺失/T790M突变/C797S突变，或L858R突变/T790M突变/C797S突变）肿瘤细胞移植到小鼠体内。

结果：

JIN-A02能有效抑制19外显子缺失/T790M突变/C797S突变 （IC50=51.0 nM）和L858R突变/T790M突变/C797S突变（IC50=49.2 nM）突变Ba/F3细胞的活性。JIN-A02在双突变（19外显子缺失/T790M突变 IC50=12.3，L858R突变/T790M突变 IC50=5.3 nM）及单突变（19外显子缺失 IC50=3.2 nM，L858R突变 IC50=9.1 nM）肿瘤细胞中的活性与奥希替尼相当。此外，JIN-A02也对罕见EGFR突变肿瘤细胞有效（19外显子缺失/T790M突变/L718Q突变 IC50=102 nM，L858R突变/ T790M突变/L718Q突变 IC50=62.1 nM）。

JIN-A02在PDC中也显示出明显的抗肿瘤活性。在Yu-1097肿瘤细胞中，JIN-A02对EGFR 19外显子缺失/T790M突变/C797S突变的抑制作用优于奥希替尼(JIN-A02 IC50=61.5 nM vs奥希替尼IC50=3360 nM)，同时很大程度上保留了EGFR野生型（WT）A549 细胞中EGFR WT的活性（IC50=742.4 nM）。在19外显子缺失/T790M突变/C797S突变（Ba/F3细胞系)异种肿瘤移植小鼠模型中，每日给予JIN-A02（50 mg/kg和60mg/kg/每日、口服）剂量可以抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为91.7%和95.7%。在YU-1097 PDC异种肿瘤移植模型中，给予JIN-A02（50 mg/kg、口服）剂量 39天可导致肿瘤消退（TGI=132.9%），而接受奥希替尼(25 mg/kg，每日一次)治疗小鼠的肿瘤生长无变化。JIN-A02在10mg/kg和50mg/kg时发挥抗肿瘤作用，呈剂量依赖性。所有治疗组均未观察到明显毒性。 

结论：

临床前研究表明，JIN-A02是一种潜在、高效、具有选择性的第四代EGFR TKI。JIN-A02在EGFR C797S突变（单突变和双突变）肿瘤细胞中表现出较强的抗肿瘤活性且JIN-A02对L718Q突变也有效，目前尚无针对L718Q突变的靶向疗法。JIN-A02将为既往EGFR TKI治疗进展患者提供更多治疗机会，研究者计划将开展人体试验，以检测临床疗效和安全性。

靶向EGFR C797新型第四代EGFR TKI：BBT-176安全可耐受！

背景：

EGFR TKI是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的标准治疗方案。EGFR TKI有多种耐药机制，常见的是EGFR C797点突变。目前，尚无药物获批用于EGFR C797S耐药突变患者。BBT-176是一种可逆的ATP竞争性抑制剂，可靶向EGFR C797，已在临床前研究中显示出较好的抗肿瘤活性。

方法：

第一阶段研究旨在确定药物动力学（PK）参数、安全性、第二阶段剂量（RP2D）并探讨疗效。研究纳入既往接受过至少一种EGFR TKI治疗的EGFR突变患者，并进行影像学检测，每6周进行一次Guardant液体活检。入组患者每天口服一次BBT-176，剂量从20 mg到600 mg不等，直至病情进展或无法耐受毒性。贝叶斯线性回归模型用于指导剂量递增。

结果：

截至2022年3月10日，共有18例患者接受了BBT-176治疗。5例患者血液样本中检测到EGFR基因三突变（19外显子缺失/T790M突变/C797S突变或 L858R突变/T790M突变/C797S突变）。药物暴露明显与剂量成比例，并且在Qd剂量的治疗范围内。

常见的不良反应有恶心（5例）、呕吐（3例）、腹泻（3例）、皮疹（4例）、瘙痒（2例）、淀粉酶升高（2例）、脂肪酶升高（2例）。目前为止，没有报告因 TRAE导致的剂量限制性毒性或治疗中止。在3例患者中观察到EGFR突变等位基因频率降低，包括非经典外显子19缺失和T790M突变。这些变化与其中两例患者的肿瘤缩小有关。2例19外显子缺失/T790M突变/C797S三突变患者的靶病灶和非靶病灶出现放射学缓解。

结论：

连续每日给予BBT-176的耐受性良好，毒性可控。可以通过分子筛选和液体活检动态监测进一步提高BBT-176的有效性。研究者计划在RP2D时进一步探索其有效性（NCT04820023）。