菁英云享计划 | 领域前沿，HER2阴性乳腺癌治疗新曙光

乳腺癌已成为目前全球第一大威胁女性健康的癌症类型。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）新数据显示，女性中新发乳腺癌患者为276,480例，占女性癌症的30%，死亡率为22%。但与此同时，乳腺癌的治疗手段也伴随着专业领域知识的不断推陈出新，快速向个体化、综合性、全方位方向演进。

由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主办的“‘维易’文献交流会——中青年专家菁英云享计划”系列直播会始终关注乳腺癌诊疗新进展，自2021年举办至今获得了乳腺癌领域专家的广泛关注。2022年7月28日，“维易”文献交流会再度来袭，特邀天津医科大学肿瘤医院刘红教授、解放军总医院第五医学中心王涛教授、解放军总医院第一医学中心郝晓鹏教授及数位专家，共同聚焦与三阴性乳腺癌（TNBC）及HR+/HER2-乳腺癌相关的新研究进展，并结合案例深度交流了乳腺癌的规范诊治和长期管理，以期为临床工作带来帮助。本文撷取精华以飨读者。

TNBC未来十年治疗的前景概述

TNBC是一种高异质性乳腺癌，具有侵袭性强和预后差的特点。此前相关研究提示，对早期TNBC添加PD-(L)1抑制剂或有更大获益。基于此观点，2022年2月18日，意大利米兰大学Giuseppe Curgliano教授以《早期乳腺癌免疫治疗——未来十年的研究议程》¹为题发表综述文章。本次文献交流会中，贾勇圣教授对此文展开了别开生面的解读。

该综述提到GeparNuevo、Impassion 031、KEYNOTE-522、I-SPY2、NEOTRIP五大随机对照试验（RCT），尤其KEYNOTE-522奠定了对早期TNBC开展免疫治疗联合化疗作为新辅助治疗的理念基础。其中GeparNeuvo在新辅助化疗中添加度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）治疗高危早期TNBC，但并未实现主要观察终点病理完全缓解（pCR）率提高的目的（48%-66% vs. 44.2%-53.4%, p=0.287）。不过其次要观察终点3年无侵袭性疾病生存率（iDFS）从77.2%提高至85.6%（p=0.0398），3年患者无远处转移生存率（DDFS）及3年总生存率（OS）均提高（78.4%-91.7%, p=0.0078; 83.5%-95.2%, p=0.0108）。因此2021年ASCO年会上专家肯定了这种策略，认为该方案具有长期获益。

获得更理想结果的试验是历时五年发布的KEYNOTE-522研究（研究设计见图1），该研究是一项III期多中心RCT研究，入组未经治疗的、无远处转移（T1c N1-2或T2 N0-2）的TNBC患者，按2:1随机分为试验组与对照组，试验组接受帕博利珠单抗8周期+新辅助化疗（紫杉醇+卡铂4周期序贯多柔比星/表柔比星+环磷酰胺4周期），对照组接受安慰剂+同方案的新辅助化疗，手术后两组患者分别接受帕博利珠单抗治疗9周期或安慰剂治疗。

研究亮点在于：

① 研究设计方面，采用双终点研究设计，主要研究终点包括pCR率（ypT0/Tis ypN0）及意向治疗（ITT）人群无事件生存期（EFS）；

② 研究结果方面，试验组vs.对照组pCR率存在性差异（64.8% vs. 51.2%, p=0.00055）；

③ 长期获益方面，帕博利珠单抗治疗组36月EFS优于对照组（84.5% vs. 76.8%, p＜0.001）。

贾勇圣教授特别指出，KEYNOTE-522、Impassion 031等研究带来了相关启示：免疫治疗在早期TNBC“全人群”中都显示出获益，提示了早期TNBC相较于转移性TNBC可能具有更好的肿瘤免疫微环境。

本综述的亮点在于勾勒出了TNBC未来十年免疫治疗的前景，贾勇圣教授总结其内容：

① 敏感“Marker”的开放：ctDNA可以预测早期乳腺癌新辅助治疗的疗效及预后，也是新辅助化疗后有病灶残留TNBC的重要风险分层因素，未来在ctDNA动态监测指导下的TNBC治疗策略也值得期待；应用免疫评分而非TNBC亚型，可以预测免疫治疗组疗效优于单纯化疗组；pCR作为TNBC中强的预后因素之一，应根据pCR结合相关治疗策略实现动态调整。将类似这些特征整合到全面的免疫图谱中可能会克服单一生物标志物的局限性。

② 对“低ER”领域的“蚕食”：应该努力将新辅助免疫检查点抑制剂（ICI）扩展到其他可能从该策略中受益的患者群体中，如雌激素受体（ER）低表达（1-9%）患者在生物学上与TNBC非常相似，未来的TNBC免疫治疗试验应包括这类患者，用以阐明他们是否在化疗中添加ICI可以同样获益。

③ 对新进研究成果的免疫联合转化（PARP抑制剂、卡培他滨、ADC）：用于治疗TNBC的新型活性药物正在出现，并可能为传统化疗的降级提供机会。特别值得关注的是，靶向人滋养层细胞表面糖蛋白抗原（Trop-2）抗体药物偶联物（ADC）戈沙妥珠单抗（SG）可提高晚期TNBC患者的生存率，目前正在进行的早期研究包括SG与阿替利珠单抗联合用于新辅助治疗后有残留病灶且ctDNA可检测的TNBC患者。未来的研究结果将告诉我们，在早期TNBC中引入ADC类药物是否可以获得更好的结果。

TROPiCS-02研究：戈沙妥珠单抗在HR+/HER2-治疗中被寄予厚望

SEER数据库数据显示，HR+/HER2-约占所有新发乳腺癌病例的70%，HR+/HER2-也是常见的转移性乳腺癌（mBC）亚型。HR+/HER2-mBC患者治疗方案的选择非常重要，目前国内外权威指南一线内分泌联合CDK4/6抑制剂，但随着HR+/HER2-mBC对内分泌治疗产生耐药性，患者的主要治疗选择仅限于单药化疗，然而接受单药化疗的患者的预后较差，一、二线解救治疗后缺乏标准治疗方案，亟待寻找新型靶点或作用机制药物优化治疗模式，以期达到长期带瘤生存的目的。

Trop-2在多种实体肿瘤中均展现出高表达的特性，以Trop-2这一新秀靶点而研发的ADC代表药物戈沙妥珠单抗（SG）正在投入一系列的临床研究中。

TROPiCS-02研究²是一项全球性、多中心、开放标签的III期临床试验，入组标准为HR+/HER2-不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌，ECOG表现状态为0或1，经2-4线化疗的成年患者；如果患者在（新）辅助治疗后12个月内疾病进展，则该mBC患者经1线治疗也可入组。在任何情况下，入组患者必须至少接受过1种紫杉类药物、1种CDK4/6抑制剂和一种内分泌治疗。患者1:1随机入组，接受SG（10 mg/kg IV，第1和8天，每21天一周期）或医生选择的治疗方案（TPC）（卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨），直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），主要研究终点为盲法独立评审委员中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括OS、当地研究者（LIR）及BICR评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和临床获益率（CBR）、患者报告的预后（PRO）以及安全性。研究设计见图3。

研究证实：

① 经多线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌（接受以内分泌为基础的治疗，包括CDK4/6i治疗，及晚期阶段至少2线化疗），SG相比TPC具有统计学PFS获益（5.5 vs. 4.0个月）；

② 研究达到主要终点：BICR评估的PFS，降低疾病进展或死亡风险34%（HR, 0.66; P<0.001）；

③ 任何时间点SG组仍存活且未发生进展的患者比例均高于TPC组，1年时SG组的PFS率为TPC组的3倍（21% vs. 7%）；

④ 在计划的OS期中分析中，观察到SG组的OS相比TPC有数值上的改善趋势；结果尚未成熟，进一步的随访正在进行；

⑤ SG组相比TPC组有更高的生存质量(QoL)获益，延迟EORTC生活质量量表(QLQ-C30)、疲劳量表和总体健康状况/QoL量表的恶化；

⑥ SG的安全性谱可管理，与既往研究结果一致，未发现新的安全性问题。

周金妹医生总结TROPiCS-02研究结论指出：

戈沙妥珠单抗被证实具有统计学意义和临床意义的获益，应被视为对于既往多线经治且治疗选择有限的患者人群的潜在的治疗选择。