MLKL为肝纤维化潜在治疗靶点

肝纤维化发病机制复杂，但肝实质细胞的异常损伤及损伤后死亡一直是的起始诱因。肝实质细胞的异常损伤和死亡会激活肝脏内的炎症反应，并进一步诱导肝星状细胞的增殖、活化和细胞外基质累积，进展为肝纤维化。肝实质细胞存在着多种形式的死亡方式，其中程序性坏死 (Necroptosis) 是一种受到精密调控的“新型”细胞死亡方式，而MLKL是Necroptosis通路的终末效应器。虽然MLKL已被报道在多种类型的疾病中扮演重要角色，但其在肝纤维化中的作用尚未阐明。

在此项研究中，研究人员首先分析了肝纤维化临床病人的肝活检样本以及肝纤维化小鼠的组织样品，检测到MLKL在肝纤维化状态下高表达，并且MLKL的表达水平与肝纤维化程度呈强相关性。

为详细探究MLKL在肝纤维化发生中的作用，研究人员构建了MLKL敲除（Mlkl-/-）的小鼠，并在四氯化碳和胆管结扎手术诱导的纤维化模型上，发现Mlkl-/-小鼠肝脏损伤、肝脏炎症以及肝纤维化程度明显减轻。肝纤维化的发生是一种多细胞参与的过程，涉及肝实质细胞和非实质肝细胞（包括巨噬细胞、肝星状细胞等）的共同作用。

为详细阐明MLKL作用的细胞类型及机制，研究人员分别分离了这些关键细胞进行分析。团队发现敲除MLKL可以缓解肝实质细胞的损伤和程序性坏死，并抑制肝星状细胞的活化，但不影响巨噬细胞的分化和功能。

针对此发现，研究人员设计了靶向肝实质细胞MLKL的基因疗法（AAV8-TBG-shMlkl），并证实AAV8-TBG-shMlkl可以有效治疗四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化。