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CAR-T+溶瘤病毒联合疗法,治疗胶质母细胞瘤的新希望

文章来源:健康界发布日期:2022-08-05浏览次数:12

胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种严重的恶性脑肿瘤,患者中位生存期不到两年。此前,该研究团队构建了靶向PDPN位点的第三代CAR-T细胞(NZ-1-CAR-T细胞)并发现其在体外和体内实验中都对PDPN阳性的GMB细胞有特异性抑制作用。然而,PDPN也存在于间皮、淋巴内皮和脑膜等正常组织中,这使得PDPN靶向疗法存在着一些安全风险。     

为了更靶向GBM细胞,研究人员随后设计了一种针对人PDPN的癌症特异性单克隆抗体 (Lp2) 。Lp2不会识别表达PDPN的正常细胞,从而有望增强CAR-T疗法对癌细胞的特异性识别能力。     

研究人员以Lp2为基础构建了新型CAR-T细胞,Lp2-CAR-T细胞。体外实验表明这种新CAR-T细胞可以有效溶解LN229/hPDPN细胞(表达PDPN的GBM细胞),而对PDPN阴性的LN229细胞和Met-5A细胞不产生影响。此外,将Lp2-CAR-T细胞与LN229/hPDPN细胞共培养,可以在上清液中检测到100.1pg/ml的干扰素-γ(IFN-γ),这比模拟CAR-T细胞   (Mock-CAR-T cell)   高出十倍以上。他们还观察到Lp2-CAR-T细胞对患者来源的胶质瘤干细胞TGS01也具有溶解作用。

以上结果表明Lp2-CAR-T细胞在体外对GBM细胞表现出特异性的细胞溶解作用,并且在体内系统注射这些CAR-T细胞后可以抑制肿瘤的生长。     

CAR-T 与溶瘤病毒的免疫联合疗法     

同时利用CAR-T与溶瘤病毒的免疫联合疗法有望提升CAR-T对实体瘤的治疗效果。溶瘤病毒不仅能直接杀死实体肿瘤,还能引起抗肿瘤免疫反应,破坏肿瘤微环境中的免疫抑制成分,促进CAR-T细胞对实体瘤的浸润。此外,溶瘤病毒还可以裂解癌细胞,从而释放出癌细胞的特征信息,进一步激活CAR-T细胞。     

在这项研究中,研究人员将溶瘤病毒G47Δ加入到Lp2-CAR-T细胞与LN229/hPDPN细胞的培养皿中,发现IFN-γ的产生量从100.1pg/mL上升到152.9pg/mL。实时细胞增殖实验表明Lp2-CAR-T细胞或G47Δ单独使用也能抑制癌细胞增殖,但是两者联合使用会进一步降低LN229/hPDPN和TGS01细胞的活力。此外,与单药治疗相比,使用Lp2-CAR-T和G47Δ的联合疗法时,可以更早观察到抗肿瘤作用。这些体外实验结果表明,Lp2-CAR-T和G47Δ的联合使用比Lp2-CAR-T的单独使用更加有效

小鼠实验:肿瘤抑制效果       

研究人员通过注射PDPN转染的LN229/hPDPN胶质瘤细胞在小鼠中建立了皮下肿瘤模型。当肿瘤平均直径达到5mm时,他们开始往小鼠体内注射CAR-T细胞和溶瘤病毒G47Δ,并持续监测小鼠肿瘤大小和存活情况。

肿瘤体积的监测结果表明,CAR-T和溶瘤病毒单独使用或联合使用时都能阻止小鼠肿瘤生长,但是联合疗法具有肿瘤抑制效果,接受联合疗法治疗的小鼠,其肿瘤大小不到单独疗法治疗组的1/2。

此外,相比于对照组,联合疗法治疗的小鼠,其40天存活率提高了5倍以上。各组小鼠中位总存活期分别为:Mock-CAR-T(33天),G47Δ(35天),Lp2-CAR-T(42天),G47 Δ和Lp2-CAR-T联合疗法(51天)。联合疗法延长了小鼠的存活时间,且半数小鼠存活期长达60天以上。另外值得一提的是,在本次动物实验中,没有在小鼠身上观察到不良反应

这些实验结果表明,CAR-T细胞和溶瘤病毒的联合疗法可以阻止人源胶质母细胞瘤   (GBM)   的生长并提升小鼠存活率,有望为CAR-T的实体瘤治疗困境提供新的突破口。