解读6大常见肿瘤的消融选择

01

全球癌症现状统计

GLOBOCAN的统计结果显示，2020年全球男性新发癌种前5位分别是：肺癌、前列腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌；女性为：乳腺癌、结直肠癌、肺癌、宫颈癌、甲状腺癌。值得注意的是，乳腺癌新发病例数的快速增长达226万，正式取代肺癌(220万)成为全球第一大癌症，占所有新增癌症患者的11.7%；肺癌死亡180万例，远超其他癌症类型，位居癌症死亡人数第一。

▲2020全球新发癌症病种统计 : 左图男性；右图女性

以中美两国为例，中国常见癌症是肺癌，美国常见癌症是乳腺癌。近年来，美国肺癌和结直肠癌的年龄标准化发病率和死亡率下降，但肝癌的发病率略上升。在中国胃癌、肝癌和食管癌的发病率逐渐下降，但全人口结直肠癌、男性前列腺癌和女性其他七种癌症的发病率有所上升。总的来看：肝脏、胃和食道的癌症负担减少，肺、结肠、乳腺、肾癌和前列腺的癌症负担增加，这意味着癌症的分布正在趋同。

02

消融的不同癌症应用场景

（一）肺癌

肺癌是全球癌症死亡率的癌症，2020年全球约有180万人死于肺癌，占癌症总死亡人数的18%。外科手术往往是I期非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer NSCLC）患者的常用治疗方法之一^[1]。

然而在许多情况下，如患者年龄较大、有严重肺功能障碍等因素均可导致他们不能耐受外科手术治疗，20-30%的I期NSCLC患者由于自身状况不佳而无法接受肺叶切除术^[2]。影像学引导肿瘤的各种消融技术，如射频消融、微波消融、冷冻消融等治疗方式在肺癌治疗中发挥着较大作用^[3]。

2007年射频消融被美国食品药品监督管理局批准用于肺癌治疗。自2009年以来，美国国家综合癌症网络非小细胞肺癌指南和中国原发性肺癌的诊断和治疗（2015年版）均射频消融治疗不能耐受手术切除的早期肺癌患者^[4-5]。对于直径>3cm，尤其是>5 cm的肿瘤，微波消融具有消融时间短、消融范围广的优势，而且更适合治疗邻近大血管的肿瘤。但微波消融的温度更高可能会增加肺泡持续漏气和支气管胸膜瘘的风险。

冷冻消融由于其影像监测范围清晰可见、患者耐受性好、可激发患者产生免疫应答、疗效确切、安全性高等优势受到临床青睐。冷冻消融较少引起局部疼痛而且消融高，特别适用于肿瘤距离胸膜≤1 cm或有骨转移引起骨质破坏的肿瘤患者，冷冻消融较少引起局部疼痛而且消融高，尤其适用于肿瘤距离胸膜≤1 cm或有骨转移引起骨质破坏的肿瘤患者。

研究显示^[6]冷冻消融治疗I期肺癌患者，1年、2年和3年总生存率分别为95%、88%和88%，1年、2年和3年无疾病进展生存率分别为91%、78%和67%。患者在冷冻消融前后行肺功能检测，治疗前后无明显差异。冷冻消融和微波消融相比，无疾病进展生存期、总生存期及并发症无差异，但冷冻消融减轻了术中治疗引起的疼痛^[7]。

▲肺癌常见的两种消融途径示意图

近年来，随着胸部CT 薄层扫描筛查的应用，无症状肺磨玻璃结节（ground-glass nodule, GGN）常常被临床检出。由于肺GGN的可能与肺癌相关，因此GGN 的早期处理受到临床重视。对影像学提示有恶性征象、规范随访过程中有恶性发展倾向或病理确诊为早期恶性的肺 GGN，胸腔镜手术切除治疗作为的治疗手段^[8]。但胸腔镜外科手术需全麻，且对肺功能状况要求较高，肺功能欠佳者，患者大多无法获得外科手术切除机会^[9]。对于肺功能无法纠正者，肺结节消融术作为肺结节处理措施中的一个重要手段，已在多个临床中心证实安全有效^[8-11]

根据IARC发布的癌症负担数据，世界范围内，直结肠癌成为全球癌症发病第三位，死亡率位于全球第二位。仅次于肺癌的第三大常见癌症。我国83%的结直肠癌患者在确诊时处于中晚期，其中44%的患者已经出现了转移。目前结直肠癌的治疗方法仍首推外科治疗。但对于已经出现脏器转移的病例，消融治疗的应用越来越普及开来。结直肠癌肺转移是仅次于肝脏的第二大转移部位。非手术局部消融治疗方式包括射频、微波、冷冻消融等，激光消融与高强度聚焦超声消融很少用于肺部肿瘤。对于直径≤3cm的肺转移病灶，三种主要消融方式（射频、微波及冷冻消融）治疗效果相似；微波消融对于直径＞3cm的肺转移病灶且更临近大血管的肿瘤更为合适；冷冻消融形成的“冰球”边界清晰，可用于邻近重要脏器的肺转移。值得注意的是，对于双侧肺转移病灶，不建议双侧同时进行消融治疗。

（二）肝癌

肝细胞癌（HCC）是全球第六大癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因^[12]。根据2020年GLOBOCAN报道的全球癌症数据显示：肝癌发病率位于全球癌症发病率第六位。IARC的统计，肝癌是2020年世界死亡人数排名第三的癌症，居我国癌症发病率第5位，死亡率第2位。国家癌症中心在《国家癌症中心杂志》发布了中国新癌症报告：《2016年中国癌症发病率和死亡率》，肝癌发病率位于我国癌症发病率第四位，死亡率第二位。

尽管外科手术是肝癌的治疗方法，但因肝癌病人大多合并肝硬化，或在确诊时大部分病人已达中晚期，肝细胞癌能够接受手术的病例仅占就诊病例的20%-30%，且手术切除后复发率高达40%-70%。近年来，包括消融、栓塞、灌注化疗、放射性粒子植入等肿瘤介入治疗技术成为手术、药物化疗之外的重要治疗手段，因其具有对脏器功能影响少、创伤小、疗效确切、重复性好等特点，在肿瘤的综合治疗中得到了越来越广泛的应用。其中，经皮局部消融技术具有经济、方便、微创的特点，包括经皮射频消融、微波消融和冷冻消融已经成为肝硬化患者不可切除肝细胞肿瘤的替代治疗选择^[13]。作为消融治疗的主要方式之一，肿瘤冷冻消融技术正逐步成为肝癌的一个重要治疗方法。

对于直径≤3cm的肿瘤，三种消融方式均获得良好的治疗效果，其中射频消融为成熟，早在2006年已被美国食品药品监督管理局批准用于肝癌治疗^[14]。对于直径＜2 cm的肿瘤，欧洲肝病研究学会（EASL）指南中指出，级别高的消融方法为射频消融，RFA开展时间较早，安全性高，临床大多用于中小肿瘤消融，其被认为是肝癌微创治疗常用消融方式，特别适用于高龄、合并其他疾病、严重肝硬化、肿瘤位于肝脏深部或中央型肝癌的病人。

对于单个直径≤ 2 cm 肝癌，有证据显示 RFA 的疗效类似或高于手术切除。2021版NCCN指南对于位置合适的3~5 cm的肿瘤，建议使用消融联合经动脉化疗栓塞术（TACE）治疗。直径7cm左右的肝脏肿瘤也可以用射频消融进行治疗，但可能存在漏空效应，肿瘤残留和复发率较高也是常见问题。对于特殊部位的肝脏肿瘤，如肝门部、靠近膈肌或临近大血管、肠管的肿瘤，使用射频消融需谨慎。

此外，值得注意的是，确保足够的消融安全边界同时尽量减少正常肝组织损伤是十分重要的，因此，治疗前进行的影像学检查（例如超声造影）来确定肿瘤大小，评估肿瘤浸润范围必不可少。冷冻消融因其在影像学下消融边界成像明显、疼痛小等特点，在安全性和有效性都呈现出了相较于射频消融/微波消融的优势。在一项比较冷冻消融与射频消融/微波消融治疗肿瘤大直径＞2cm肝癌的研究中，冷冻消融治疗能够更有效地控制肿瘤局部进展，射频消融/微波消融需要多次治疗才能获得与冷冻消融相近的生存情况^[15]。另一项研究也对冷冻消融和射频消融的局部进展率进行了比较，结果提示冷冻消融治疗肝细胞癌后的局部肿瘤进展率要远低于射频消融^[16]。

▲肝癌射频消融示意图

肝脏是结直肠癌常见的转移部位之一，15%~25%患者在诊断结直肠癌时就伴有同时性肝转移，同时，肝转移是结直肠癌患者主要的死亡原因。转移性肝癌多来源于胃、胰腺、肺、结直肠癌，由于病灶往往为多发，失去外科手术切除的机会，对于不可手术切除结直肠癌肝转移瘤（CRLM）的患者，消融是常采用的治疗方法之一。目前欧洲和美国已将RFA列为治疗结肠癌肝转移的一种方式，但RFA等治疗结肠癌肝转移患者的局部复发率以及远期生存的争论一直没有停歇，因此目前认为针对CRLM的消融治疗更适用于≤ 2 cm的转移灶、不能进行手术切除、或已经进行过肝切除术但术后复发并需要保留肝实质的患者。

（三）乳腺癌

2020年，全球有230万妇女被诊断患有乳腺癌，死亡人数为68.5万人。截至2020年底，在过去5年里，有780万的女性被诊断出患有乳腺癌，使其成为世界上常见的癌症^[17]。随着医学技术的发展，早期乳腺癌诊断率不断提高，手术治疗效果也明显改善，但传统术后，乳房缺失会给患者生理和心理造成严重影响，不利于预后。为了满足患者对美的需求，改善患者生活质量和心理状态，临床开展了保乳手术。治疗早期乳腺癌保乳术虽然对患者创伤小，可获得理想的美观满意度，但是也存在诸多不足，如乳房体积较小患者，即使进行保乳术治疗，仍然难以实现良好的美容效果^[18]。

▲乳腺癌的冷冻消融

随着外科治疗理念的革新和医疗技术的发展，乳腺癌的治疗手段日益多样。其中，微创消融技术治疗早期乳腺癌符合治疗微创化、准化的趋势，受到越来越广泛的关注。与传统外科手术相比，微创治疗不仅可以达到与手术相当的疗效，还在保留乳房外观美容上独具优势。目前临床常见的微创消融技术中，冷冻消融优势明显，患者耐受性好，对治疗后乳腺外观满意高^[19-20]，,并发症低^[21]。日本专家Fukuma E^[22-23]将冷冻消融成功用于早期低危乳腺癌患者，即病灶直径<1.5cm，导管内原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS）或Luminal A型的浸润性乳腺癌且无淋巴结转移，冷冻消融术后局部复发率低，中长期生存疗效确切，冷冻消融有望成为替代保乳手术治疗早期低风险乳腺癌的一种重要治疗手段。对于晚期乳腺癌患者，冷冻治疗也可以起到缩小局部病灶，延缓疾病进展的功能。

冷冻消融可有效治疗乳腺纤维瘤，术后随访1年，病灶明显缩小，病灶结节的质地发生明显改变：硬结节—软结节—不可触及^[24]，术后并发症少，且患者对乳腺外观满意度高^[25]。

（四）前列腺癌

随着发病率的不断走高，前列腺癌也成为威胁全球男性健康的重要因素。传统的临床上，局限性或者是局部发生转移的前列腺癌，手术或者根放疗是主要的治疗手段。同时辅助消融技术对无转移的局部前列腺癌复发病例有较好的治疗效果。

而前列腺癌的冷冻消融治疗是肿瘤冷冻消融中为深入细致的研究领域之一，早在上世纪 60 年代，就有前列腺癌冷冻治疗的相关报道。1993年，美国（Endocare）公司开发出氩氦冷冻治疗系统，该技术于1998年获美国FDA批准，主要用于前列腺癌治疗。随着超声技术在临床中应用以及细探针的出现，泌尿外科对前列腺病变的冷冻消融重新产生了兴趣。

目前，冷冻消融治疗已成为局限性前列腺癌的治疗方法之一，且可在多种泌尿外科肿瘤治疗中实施，具有创伤小、恢复快、手术时间短的优点。2008年12月，美国泌尿学会（AUA）发布了《前列腺癌冷冻治疗实践声明》，对前列腺冷冻手术（CSAP）作为早期前列腺癌患者治疗或复发患者挽救性治疗的疗效、安全性和适应证进行了评价，对CSAP的治疗效果给予了肯定。有相关统计分析证明：冷冻消融治疗局限性前列腺患者，其生存时间可与放疗、前列腺切除术相媲美^[26]。冷冻消融术治疗局限性前列腺癌的重要治疗手段。目前在美国多个医学中心，前列腺癌冷冻治疗在门诊即可完成，患者术后观察2小时即可出院回家。此外，对放疗后复发的前列腺癌患者行冷冻消融术治疗后进行随访，提示对于放疗后复发前列腺癌患者的生存期有明显改善^[27]。

（五）肾癌

根据2020年GLOBOCAN报道的全球癌症数据显示：肾癌的发病数量已达431288例，死亡数量已达179368例。肾脏恶性肿瘤约占成人恶性肿瘤的 2%-3%，在泌尿系统肿瘤中发病率仅次于膀胱肿瘤，以肾细胞癌为常见。外科治疗肾癌一般采取肾脏全切术,保留肾单元肾脏切除术难度大,局部复发率高,损伤大,患者术后恢复慢且费用较高。

随着医学技术的逐年提升，消融技术逐渐应用于肾癌的治疗。早在2010年，欧洲泌尿外科学会（EAU）肾细胞癌诊疗指南提出：局部消融可用于老年人不能耐受外科手术者或小肾癌患者。随后，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南至2012年提出：临床T1期肾癌患者，特别是病灶＜3cm者，作为消融治疗的适应症。2016欧洲心血管和介入放射学会（CIRSE）指南提出：小肾细胞癌在合并疾病的存在将增加手术干预的风险(晚期慢性阻塞性肺病，心力衰竭)、孤立肾、肾功能受损(GFR＜60 ml/min / 1.73 m2)、存在多个小的肾肿瘤、患者不接受外科手术的情况下，使用经皮消融治疗。2018年，中国国家卫健委制定的肾癌诊疗规范中指出：在满足适应证的情况下，T1a期、Ⅳ期、复发期或Ⅳ期均使用消融治疗。

而在消融治疗中，冷冻消融治疗肾脏肿瘤复发率低,并发症少,已在微创治疗肾癌中得到广泛应用^[28]。于2019年，我国推出了影像学引导肾癌冷冻消融专家共识，肾皮质肿瘤＜5cm选择冷冻消融治疗。有研究表明，冷冻消融治疗临床I期肾癌患者长期疗效好，3年和5年的无复发生存率、无转移生存率和总生存率满意^[29]。在治疗晚期肾癌的领域中，冷冻消融联合索拉非尼治疗不宜手术治疗的晚期肾癌的临床疗效优于单用索拉非尼，这种联合治疗可以增强机体的抗肿瘤免疫能力，在不影响患者生活质量的情况下有效延长生存期，从而为晚期肾癌提供了一种新的治疗策略^[30]。

（六）甲状腺结节

除了上述五大癌种，下面将介绍甲状腺结节的发病和治疗现状。甲状腺结节（Thyroid nodule，TN）是由遗传、环境等多种因素引起的甲状腺腺体实质内出现的一个或多个异常的团块结构，是临床常见的甲状腺疾病^[31]，随着高频超声技术的发展，TN 的发现率逐年升高，其中 90％～95％为良性结节^[32]，无症状的良性结节无需处理^[33]，若结节外凸影响美观或局部压迫导致不适或患者焦虑过重影响正常生活者则需进行治疗^[34]。

目前甲状腺良性结节的手术治疗方法包括传统经颈入路甲状腺切除术、经胸壁乳晕入路腔镜甲状腺切除术、经口腔镜甲状腺切除术。传统手术瘢痕明显影响美观，腔镜手术虽然对患者外观无明显影响，但实际剥离面积大^[35]，并非是微创手术，其创伤和并发症情况并不亚于传统手术。外科手术治疗均会损伤较多的甲状腺正常组织，患者往往需要甲状腺激素替代^[36]，长期服用甲状腺激素则有可能增加患者骨质疏松和心房纤颤的风险^[37]。

相较于传统手术治疗，以微创治疗为特点的甲状腺良性结节非手术治疗逐渐成为目前临床治疗的主要手段之一。非手术治疗包括化学消融及物理消融，化学消融是以无水乙醇和聚桂醇为代表的硬化剂注射治疗，原理为^[38]通过向瘤体组织内注入或聚桂醇使细胞脱水、固定、蛋白变性，产生凝固性坏死，该方法更适用于囊性结节的治疗，对于实性甲状腺结节疗效欠佳^[39]。2006 年Kim等^[40]学者首先报道了热消融治疗甲状腺良性结节获得良好疗效，且热消融疗效优于化学消融^[41]，由此以热消融为代表的物理消融逐渐兴起。热消融包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）及激光消融（percutaneous laser ablation，PLA），PLA 适合较小体积结节的治疗，MWA 和 RFA 较费用昂贵的LA应用更广，其中 MWA 因热效率高更适合于较大体积结节的治疗^[42]。微波消融原理^[43]是将消融针置于病灶内部，通过声波高速震动使病灶内部短时间内产生高温使组织变性坏死，坏死组织将由自身免疫系统逐渐清除，病灶将逐渐缩小至消失。

微波消融治疗甲状腺良性结节具有疗效好、效率高、创伤小、并发症少且不影响甲状腺正常功能等特点，有望成为甲状腺良性结节的治疗手段^[44-50]。

有学者在动物实验中证实了冷冻消融甲状腺的有效性及安全性，应用冷冻消融大鼠的甲状腺的一侧叶，治疗后2周病理提示细胞坏死明显，治疗后4周可见大量炎性细胞及纤维化。治疗中无喉返神经及甲状腺另外一侧叶损伤，安全性好，冷冻消融甲状腺结节可能是未来的一个治疗选择。

03

总结

随着全球癌症负担人口的逐渐增加，以及微创消融治疗癌症的日渐普及，肿瘤消融将会在更多肿瘤疾病中发挥越来越重要的作用，逐渐形成癌症治疗的新格局。