基于细菌学的河南省复发肺结核流行特征研究

结核病复发是指接受过结核病标准治疗或完成疗程的患者再次被诊断为结核病。根据WHO估计，2015年约有43万例患者出现细菌学确诊或临床诊断的结核病复发，占所有结核病报告病例的7%。具体来说，大约5%的敏感结核病患者接受一线治疗方案6个月后出现复发；大约20%的患者在接受短程治疗4个月后出现复发。因此，复发已成为实现WHO 2035年消灭结核病目标的核心“瓶颈”。目前国内外发表了大量关于结核病复发的研究，但这些研究大多集中于复发的细菌学原因，即外源性再感染或内源性复燃以及复发与耐药性的关系。很少有研究从流行病学的角度诠释结核病复发。因此，有必要分析结核病复发的流行特征以及相关的危险因素。河南省人口约1亿，是我国人口多的省份之一。每年新增病例约6万例，约占中国大陆所有结核病患者的10%。本文回顾性分析了河南省2005—2018年复发肺结核病例的流行病学特征，诠释了细菌学阳性和细菌学阴性病例的复发概率，探讨了肺结核患者复发的危险因素。

研究方法

一、数据来源

收集2005年1月1日至2018年12月31日间国家结核病专报系统 (TBIMS)登记的结核病病例信息，包括人口学信息、发病和诊断时间、实验室结果、治疗管理模式和治疗转归。

二、病例定义

根据WHO指南，分别定义了临床诊断的PTB患者和细菌学确诊的患者。临床诊断的PTB：基于胸部特征影像、流行病学史、临床特征(咳嗽、咳痰2周或咯血)或免疫试验(结核菌素皮试和/或干扰素释放试验)和使用抗结核药物实验性治疗2个月有效。细菌学阳性PTB：基于实验室证据(痰涂片、培养和Genxpert)的病例。细菌学阴性PTB：临床诊断PTB除细菌学阳性患者外。

我们通过以下匹配标准确定TBIMS中至少有两次PTB登记记录的患者：（1）患者姓名高度相似；（2）患者姓名、家庭住址高度相似；（3）患者姓名、家庭住址和出生日期高度相似。如果上述患者至少经历过两次独立的结核病病程，我们认为其是复发结核病。独立病程被定义为以前被诊断为PTB并接受抗结核治疗的患者在疗程结束或治疗完成时，但随后又被诊断为PTB的病例。

由于采用回顾性研究设计，所有病例均未进行主动随访。我们将被动随访时间定义为结核病治疗结束到事件发生(复发)或审查日期(2018年12月31日)的时间。为了与其他已发表的研究进行比较，我们还计算了所有完成治疗的细菌学确诊病例中复发比例。

三、数据分析

对复发PTB病例进行描述性分析。采用Kaplan-Meier法估计PTB复发概率，计算PTB第一次和第二次复发的概率。使用log-rank检验对复发概率进行比较。使用Cox比例风险模型探讨相关的风险因素。分别通过单因素Cox回归和多因素Cox回归估计未调整风险比(HRs)和调整风险比(aHRs)。使用R(版本3.3.0)进行所有统计分析。所有统计检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

研究结果

2005—2018年，河南省共报告PTB 病例976526例。在所有PTB病例和细菌学确诊的病例中，复发率分别为1.5%和2.2%。7143例复发患者中，94.3%(6739例)有2次病程，5.7%有2次以上病程，379例(5.3%)有3次病程，25例(0.4%)有至少4次病程。细菌学检查结果显示，21.1%的复发患者两次细菌学检查结果均阳性，34.9%的患者两次细菌学检查均阴性，23.4%的患者第一次细菌学检查阳性，第二次阴性，13.6%的患者第一次细菌学检查阴性，第二次阳性。

一、人口学特征

所有复发PTB患者中位年龄为54岁(IQR: 40～64岁)，高于非复发PTB患者[48岁(IQR: 28～63)]。此外，第1次复发、第2次复发和第3次及以上患者复发时中位年龄分别为57岁(IQR: 42～67)、59岁(IQR: 48～68)和63岁(IQR: 54～68)。50.7%的复发患者接受强化督导，49.2%的患者接受直接观察治疗短程化疗(DOTS)，0.1%的患者自行用药。此外，复发病例的死亡比例高于非复发病例，1次复发、2次复发和3次复发的患者死亡比例分别为1.4%、1.9%和4.0%(表1)。与细菌学阴性复发PTB相比，细菌学阳性病例中男性患者的比例更高(81.70% vs 72.79%；P<0.001)，接受DOTS策略的比例更高(99.08% vs 5.45%；P<0.001)。另外，细菌学阳性复发患者死亡风险更高(1.78% vs 0.92%；P =0.003)，治疗完成率更低，从发病到治疗结束的时间较长 。

二、复发概率

所有PTB、细菌学阴性和细菌学阳性患者复发的中位时间分别为17.6个月(IQR: 8.3～33.9)、17.6个月(IQR: 8.3～32.5)和17.5个月(IQR: 8.3～35.5)。描述了三种结核病病例复发的概率。所有PTB患者、细菌阳性PTB在20、40和60个月的复发概率相似，分别为0.4%、0.6%和0.7%，60个月后保持稳定。细菌阴性病例的复发率略低于阳性病例(P<0.05)。

三、复发的危险因素

与女性相比，男性的复发风险更高，为1.29 (95%CI: 1.22～1.36)。与0～14岁组相比，年龄较大的患者复发风险较高，45～59岁的患者aHR为2.32 (95%CI：1.49～3.62)，而年龄≥60岁患者aHR为2.07 (95% CI：1.32～3.22)。与细菌学阴性病例相比，细菌学阳性病例也表现出较高的复发风险，aHR为1.27 (95%CI：1.21～1.33)。另外，从发病到治好的时间越长，复发风险越大。

另外，我们分别对细菌学阳性病例和细菌学阴性病例进行了多因素Cox回归分析。多因素分析中，45～59岁和≥60岁是细菌阴性患者复发的高危人群[aHR: 1.92 (1.19～3.07); aHR: 1.92(1.20～3.08)]，但细菌阳性患者仅在45～59岁的人群中有更高的复发风险[aHR: 5.09(1.27～20.44)]。两组间其他危险因素差异无统计学意义。

研究结论

河南地处中国的中部地区，约1亿人口，结核病例数约占我国的10%，全球病例总数的0.9%。由此通过分析概述复发结核病的流行特征，有助于了解我国复发结核病的概况。基于该省临床诊断结核病和细菌学阳性病例基础上，我们的研究表明：复发结核病比例为1.5%。低于WHO报告的全球复发结核病的平均比例。男性、高龄、细菌学阳性、从发病到治好时间长是肺结核患者复发的危险因素。值得注意的是，相较于细菌阴性复发患者，细菌学阳性复发患者的死亡风险更高，治好率或治疗完成率更低。但也不能忽视细菌学阴性PTB复发。目前尽管结核病细菌学的诊断技术发展迅速，但仍需要更敏感和特异的细菌学方法为结核病复发提供确凿证据。