微信公众号 联系我们 关于我们 3618客服热线:020-32784919   推广热线:020-32780069
资讯
频道
当前位置:首页 > 医疗器械资讯 > 技术前沿 > 针对受体的五类细胞因子药物研发策略

针对受体的五类细胞因子药物研发策略

文章来源:健康界发布日期:2023-01-07浏览次数:52

细胞因子作为分泌的信号蛋白,对于免疫反应的启动、维持、消除发挥重要作用。基于此,通过工程化构建了多样的重组细胞因子类药物,在肿瘤、自身免疫性疾病、传染病的治疗中表现出了非常好的临床

细胞因子类药物需要结合受体来发挥治疗效果,其功能强弱受所结合的受体类型、对受体的亲和力、以及产生的信号复合物影响。因此,根据对受体亲和力的改变,工程化细胞因子的设计大致有以下五个方向。

超级激动剂

超级激动剂增加了对受体的亲和力,相对内源性配体增强了信号传导,从而增加了细胞因子效力,特别是在天然受体表达水平较低的细胞类型中具有很好的效果。

Ⅰ型IFN的抗增殖作用强弱与其对IFNAR1亲和力有关,通过噬菌体展示技术得到的突变体IFNα2能够增强与IFNAR1的结合,而其抗病毒能力基本没有影响。

IL-10具有抗炎和免疫刺激作用,受体包含高亲和力IL-10Rα与低亲和力IL-10Rβ。工程化IL-10突变体R5A11D增加了对IL-10Rβ的亲和力,增强了信号传导并加强了CAR-T的抗肿瘤功能。

部分激动剂  

细胞因子对同一细胞会引起截然相反的效应,这取决于不同受体亚基的信号传递。使用部分激动剂能够让不利于治疗疾病的效应减弱,只增强细胞因子的治疗潜力。

IL-2能够驱动CD8+T细胞的毒性作用,但同时会诱导耗竭表型。通过整合额外突变得到IL-2 H9T,其对γc的亲和力降低,减弱了IL-2Rβγ异二聚化,能够对不同激活阈值细胞产生不同影响。

IFNγ不仅能够增加肿瘤细胞Ⅰ类MHC分子表达水平,还会诱导肿瘤表达免疫抑制性配体(如PDL1),因此在临床试验中的治疗效果并不理想。工程化IFNγ变体取消了IFNγR2结合能力,单独与IFNγR1结合形成新复合体,能够只增加肿瘤细胞上Ⅰ类MHC分子的表达水平,增强了INFγ对多种肿瘤的治疗潜力。

细胞类型选择性激动剂

细胞因子多为全身性给药,多类细胞因子的靶细胞类型多样会导致多效性,常引起脱靶毒性和相反的免疫反应。细胞类型选择性激动剂是利用不同免疫细胞对相同细胞因子的敏感性不同,同样通过改变细胞因子受体的结合以克服这种多效性。

一个名为STK-012IL-2突变体能够通过识别Treg上高表达的IL-2Rα而特异扩增Treg细胞而对CD8+T细胞的作用降低,以及使发挥负反馈调节功能的SOCS1表达减少,目前已进入Ⅰ期临床试验(NCT05098132)。

增强IL-2细胞选择性的另一个方式为使用anti-IL-2抗体来调节其与几个受体亚基间的相互作用,“CD-25-mimobodies”能够破坏IL-2IL-2Rα的结合,将其以单肽形式结合到IL-2上得到的NARA1leukin,能够使IL-2优先激活IL-2Rαlow/βhighCD8+TNK细胞,从而发挥抗肿瘤效应。

而另一种融合细胞因子IL-2-JES6-1,它增加了对IL-2Rα的依赖性,选择性扩增Treg细胞,在小鼠结肠炎模型中表现出的治疗效果。

IL-4能够结合两种受体复合物:Ⅰ型(IL-4Rα+γc组成),Ⅱ型(IL-4Rα+IL-13Rα1组成)。淋巴细胞主要表达γc,非造血细胞表达IL-13Rα1,骨髓细胞同时表达二者。根据不同受体复合物的表达将工程化细胞因子靶向特定细胞类型。

IL-10能够抑制单核、巨噬细胞递呈抗原和抑制炎症因子的产生,但也同时具有驱动免疫刺激作用,可以促进CD8+T细胞产生IFNγ和颗粒酶B,而影响其在自身免疫性疾病中的治疗效果。一种IL-10突变体10-DEIL-10Rβ亲和力下降,利用免疫细胞群中IL-10Rβ表达水平的自然差异,在TBNK细胞上充当弱激动剂,而在单核、巨噬细胞上充当完全激动剂,从而保留了抑制全身炎症的能力,解决了IL-10的相反作用。

IL-12通过激活TNK细胞中STAT4信号和INFγ的产生带来双重促炎反应,这有利于增强抗病毒、抗肿瘤效果。但在肿瘤治疗中,全身给药会因激活NK细胞带来严重的毒性,因此设计了工程化IL-12 3xAla,其与IL-12Rβ1结合能力降低,会优先激活T细胞而对NK活性降低,带来较低的全身毒性。

偏向激动剂 除靶细胞类型多样外,多效性的另一个原因就是受体能够激活不同的下游通路,偏向激动剂能够选择性激活受体复合物中的特定通路,使免疫细胞只产生治疗所需反应。

IL-22能够作用于上皮细胞诱导STAT1STAT3STAT5的转录反应,STAT3驱动组织保护和再生功能,而STAT1驱动促炎反应。降低对IL-10Rβ亲和力的突变体IL-22-B3保留了对STAT3的激活能力,减少对STAT1STAT5的激活,从而在急性胰腺炎和肠道辐射损伤情况下加速组织修复,不再诱导局部或全身炎症。

 

诱饵抗性激动剂 细胞因子类药物的一个潜在限制因素是天然拮抗剂的存在,诱饵抗性激动剂能够抵抗“诱惑”,专心结合治疗所需受体,顺利传导免疫信号。

IL-18对NKCD8+T细胞的刺激作用会被IL-18BP抑制,而IL-18BP在肿瘤细胞上表达升高。采用定向进化生成的IL-18突变体(DR-18,或ST-067)只保留对IL-18R1的结合能力了,不再结合IL-18BP,从而促进肿瘤治疗效果,目前正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验进行安全性评估(NCT04787042)。  

小结

以上五类工程化细胞因子只是总体上的药物开发思路,并非五种完全独立的类型,在设计药物时常有不同思路间的互相重叠、交叉。