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精靶向,重获新生 | 齐长松教授:拉罗替尼助力泛肿瘤治疗迈向精有序、联合新时代

文章来源:医脉通发布日期:2023-01-13浏览次数:26

制导,延长不同基因特征患者的生存


随着中国经济的发展,医疗卫生条件的改善,多种治疗手段广泛应用,肿瘤患者的生存期得到延长,生活质量得到改善。例如与自然预后相比,化疗延长了晚期肺鳞癌(2.3个月 vs 11个月)、晚期胃癌(1.9个月 vs 7.0个月)和晚期肠癌(5个月 vs 10-22.2个月)患者的中位总生存期(OS1-4。齐教授表示,近年来,随着对基因组学了解的不断深入,我们逐渐认识到大部分肿瘤患者存在驱动基因突变,而临床常用化疗药物不具备靶向识别肿瘤细胞的能力,所以传统化疗存在一定局限性。


患者的基因突变类型不同、治疗选择不同,预后也会不同,根据肿瘤患者基因特征,个体化制定靶向治疗方案,有助于延长患者生存。齐教授指出,NTRK基因融合是新发现的泛肿瘤靶点,在常见瘤种中阳性率低,在一些罕见病理亚型瘤种中阳性率高。正常情况下,TRK受体参与痛觉、食欲和情绪等的调节,NTRK基因融合致使构象异常的TRK融合蛋白产生,持续过度激活下游信号传导通路,从而导致肿瘤细胞增殖和生长。高选择性NTRK基因融合靶向药拉罗替尼的出现,成功开启了“只看靶点,不论瘤种”的肿瘤治疗新时代。


拉罗替尼疗效


拉罗替尼注册临床研究包含三项临床试验:I期成人、I/II期儿童、II期青少年和成人(NCT02122913 NCT02637687 NCT02576431) 研究分析根据意向性治疗原则进行,患者的主要给药方案为100mg BID,连续28天。研究主要终点为客观缓解率(ORR),次要终点为缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)、OS和安全性。三项试验纳入25个瘤种,总计244NTRK基因融合肿瘤患者。

2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布了拉罗替尼治疗244NTRK基因融合成人及儿童患者临床试验汇总数据,截至20217月,ORR高达69%,中位PFS29.4个月(95% CI 19.3-34.3),4OS率为64%5。为了排除持续入组对中位DoR的混杂影响,研究者又探索性分析了少随访时间为28个月的164例患者,此队列患者的ORR和中位DoR分别为74%34.5个月5。多项大型临床研究数据均表明,拉罗替尼治疗NTRK基因融合肿瘤疗效。

拉罗替尼安全性良好


除此之外,拉罗替尼治疗NTRK基因融合实体瘤耐受性良好,治疗相关不良事件(TRAEs)多为1-2级,32例(20%)患者出现了3-4TRAEs,主要为中性粒细胞下降及丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高,3例(2%)患者因TRAEs停止治疗5。综上所述,拉罗替尼具有良好的长期安全性。



权威指南拉罗替尼


基于拉罗替尼良好的生存获益,美国国家综合癌症网络(NCCN)临床实践指南拉罗替尼用于NTRK基因融合阳性非小细胞肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、软组织肉瘤等肿瘤的治疗。中国临床肿瘤学会(CSCO)肺癌指南拉罗替尼一线治疗NTRK基因融合阳性患者,中国抗癌协会(CACA)肠癌指南拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性患者。
2022
825日,我国首部《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》正式发布,强烈拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性患者。该共识的制定,旨在推动NTRK基因融合的规范化诊疗,为临床医生提供更具实操性的指导意见。


拉罗替尼病例分享


齐教授介绍了一例关于拉罗替尼治疗神经内分泌癌的病例,该患者既往接受化疗和免疫两种治疗方法后疾病发生进展,随后入组拉罗替尼临床试验,在此期间,患者多个病灶疗效评估为部分缓解(PR),整体肿瘤负荷PR,肿瘤持续缩小。该案例提示,拉罗替尼对于NTRK基因融合肿瘤患者,无论肿瘤病灶位置如何,都能看到快速、高效和持续的应答。


有序用药,使不同治疗线患者获益大化


随着肿瘤靶向治疗“武器”的不断丰富,我们需要思考如何更加合理地安排药物的应用顺序,才能够使得患者获益大化。齐教授表示,以结直肠癌(mCRC)为例,临床上针对mCRC的靶向治疗选择非常多,主要包括以血管内皮生长因子及受体(VEGF/VEGFR)和表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的靶向治疗。那么,如何进行mCRC药物的选择及排兵布阵已经成为临床上的难点。


研究数据提示,在mCRC的后线治疗方面,与呋喹替尼序贯瑞戈非尼相比,瑞戈非尼序贯呋喹替尼患者的中位OS延长9.7个月(28.1个月 vs 18.4个月)6。今年公布结果的FRESCO-2研究则进一步证实了,与三线应用TAS-102、四线应用呋喹替尼相比,三线应用瑞戈非尼、四线应用呋喹替尼的患者死亡风险降低更多(38% vs 28%7。越来越多的证据让我们相信,合理规划、有序应用治疗药物能够为肿瘤患者带来更好的生存结局。


联合治疗,协同增效的同时让更多患者获益


随着肿瘤治疗时代的到来,真实世界研究提示单一治疗手段并未达到满意的效果,联合治疗模式成为当前研究热点和治疗方向。齐教授表示,在既往肿瘤十大标志特征基础上,2022年肿瘤标志再次新增4个特征,包括解锁表型可塑性、非突变表观遗传重编程、多肽微生物组以及衰老细胞概念,我们对于肿瘤微环境的了解仍在不断丰富。在此背景下,如何通过不同治疗手段之间的联合,实现“1+12”尤为重要。齐教授表示,仍以mCRC为例,多项研究发现,小分子TKI联合免疫治疗较单纯免疫治疗,OS均有改善。2022ESMO公布结果的REGONIVO“加强版”研究,进一步证实了瑞戈非尼联合双免方案治疗微卫星稳定型(MSSmCRC患者的中位OS达到了近20个月8。齐教授强调,肿瘤联合治疗与MDT模式是当下热点与未来趋势,不同类型药物联合协同增效,在肿瘤领域发挥了重要作用。



总结


齐教授总结道,过去十年,健康中国已上升到国家战略,成为崭新的治国理念。在肿瘤领域,大幅度控制肿瘤、延长患者生存期、改善生活质量仍是治疗的重要目标。在此目标下,肿瘤治疗选择更的靶点、更合理的用药顺序以及更规范化的联合方案,将帮助患者获得更多益处。我们坚信,拉罗替尼的上市是国内泛肿瘤治疗方式的一次变革,也是完善临床用药工作的一次机会。