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外泌体作为纳米级化疗药物递送载体

文章来源:健康界发布日期:2023-01-13浏览次数:59

外泌体作为纳米级化疗药物递送载体

理想的NDCs应该能够加载靶向药物并将其输送到靶组织,被靶向配体识别,将有效载荷传递到靶组织并绕过健康细胞的脱靶毒性。外泌体被认为是具有许多益处的标准纳米药物载体,它们高度稳定,具有穿过血脑屏障(BBB)的能力,这是靶向特定组织的内在能力,没有免疫原性问题,BBB是将化疗药物输送到胶质母细胞瘤(GBM)治疗的主要挑战因素。因此,DOX、PTX、甲氨蝶呤和长春新碱等化疗药物对GBM的治疗效果较差。由于其物理特性和生物学来源,基于外泌体的药物递送可能通过BBB增强的通透性,为GBM治疗带来更好的结果。基于外泌体的抗癌药物递送可以帮助它们通过受体介导的内吞作用穿过BBB,大脑特异性外泌体表面标志物如CD63四spanins充当跨膜蛋白、转铁蛋白、LDL和胰岛素受体帮助外泌体包封的药物绕过屏障。使用MSC衍生的外泌体作为蛋白酶体的递送囊泡及其绕过BBB的潜在益处,BBB衍生的外泌体可以用作NDC,并且它们具有绕过BBB的能力。包裹在小鼠脑内皮细胞系衍生外泌体中的PTX和DOX穿过BBB,在斑马鱼模型中显示出更好的疗效。此外,由于其纳米尺寸和内源性,基于外泌体的化疗递送被认为可以改善药物稳定性、血液循环时间、肿瘤部位积累和增强细胞毒性。

外泌体可以将小化疗药物运送到肿瘤部位。将外泌体表示为具有不同药物负载方法和外泌体来源的化疗药物递送的潜在候选者。化疗药物阿霉素(DOX)、紫杉醇(PTX)和Withaferin A可以通过牛奶来源的外泌体递送到靶位点。此外,牛奶衍生的外泌体显示出口服药物递送的潜在益处,并防止了药物分子的胃酸降解。这些化疗药物的外泌体递送显示出比游离药物更高的抗增殖功效A549肺癌细胞系,与游离姜黄素相比,外泌体在姜黄素递送方面具有增强的抗炎活性的潜力,体内外结果表明,由于姜黄素在外泌体中的包封,其溶解度、稳定性和生物利用度均有所提高。DOX的外泌体递送能够快速进入细胞并增强体外细胞毒性,与游离DOX、Myocet和Doxil相比,外泌体DOX的细胞内积累分别提高了18倍、21倍和65倍。数据显示,与合成NDC相比,外泌体作为更好的内源性货运工具的潜力。纳米级靶标特异性外泌体是DOX和胆固醇修饰的miRNA到三阴性乳腺癌(TNBC)细胞的共同递送载体。崩解素和金属蛋白酶15(A15)被用作巨噬细胞衍生外泌体的靶向配体,用于TNBC治疗中的共递送。

除了小型化疗药物外,外泌体还具有良好的货物多功能性,可以递送小核酸和蛋白质。外泌体具有运输siRNA,shRNA,miRNA和蛋白质的天然能力。血浆衍生的外泌体具有将siRNA递送到单核细胞和淋巴细胞的潜力,基于外泌体的siRNA递送可以跨越生物屏障,外泌体工程有助于可溶性蛋白质的有效细胞内递送,新型外泌体是一种具有高负载能力和交付效率的蛋白质载体。

肿瘤细胞来源的外泌体优先与其亲本癌细胞融合,可用作化疗递送的特洛伊木马。外泌体的细胞摄取和靶标归巢潜力随着囊泡表面蛋白的存在而增强,可自由进入渗漏脉管系统和实体瘤中的凝聚物。而且,外泌体进入肿瘤细胞的渗透性是合成脂质体制剂的10倍。癌症来源的外泌体具有靶向其亲本肿瘤并选择性地将药物递送到其亲本细胞的潜力。外泌体整合素参与外泌体对受体癌细胞的粘附。DOX的外泌体递送增强了抗肿瘤的功效,并且在心脏中的脱靶积累也减少了,与游离DOX相比,DOX的外泌体递送降低了脱靶心脏毒性。外泌体整合素决定了外泌体进入特定组织的向器官作用。特异性外泌体整合素与细胞相关ECM的融合介导外泌体摄取到特定靶标。使用未成熟的树突状细胞来源的外泌体靶向αV-整合素阳性癌细胞,靶向外泌体在体内和体外实验中均表现出较高的亲和力。Tetraspanins是外泌体表面的膜糖蛋白,可以帮助受体细胞结合和融合,tetraspanin复合物的微小差异可以通过配体-受体相互作用对靶标分离、融合,选择性细胞摄取和内化发挥重要作用。Tetraspanin 8(由Tspan8基因编码)可能与CD9和CD51具有不同的内化。CD11b和CD54阳性细胞优先与表达Tspan8的外泌体连接。tetraspanin网是tetraspanin蛋白质-蛋白质相互作用的复杂网络,被认为有助于外泌体的有效和选择性细胞摄取。DOX的细胞毒性也在MDA MB-231和HCT-116细胞系体外以及MDA MB-231异种移植小鼠模型中进行了评估。数据显示,DOX的外泌体递送降低了全身脱靶心脏毒性。胚胎干细胞来源的外泌体增加了乳腺癌细胞系(MCF-7,MDA MB-231和MDA MB-468)中DOX的抗增殖活性。DOX的全身给药显示出增强的抗增殖活性,对正常细胞没有全身毒性,癌症衍生的外泌体可以模仿癌症膜结构并启动其内化以进行有效治疗。

外泌体具有水性核心和脂质双层,有助于封装亲水和亲脂货物,包封可提高药物的溶解度、稳定性和生物利用度。负载PTX的外泌体对自体癌细胞表现出比外泌体游离PTX更高的细胞毒性作用。包封在MSC衍生外泌体中的PTX对人胰腺腺癌细胞系的细胞毒性作用增加。

有趣的是,外泌体更喜欢酸性条件以获得高细胞释放、融合和摄取,可以帮助克服化疗药物递送中与pH梯度相关的挑战。外泌体还具有靶向特定癌症、递送特定药物和绕过药物外排系统的潜力。外泌体对克服癌细胞的MDR外排泵效应具有潜在益处,外泌体包封的PTX有助于克服Pgp介导的药物外排。外泌体DOX的积累高于MDR细胞中的游离DOX,并且细胞内化也比脂质体高30倍。外泌体对RES的抗性及其跨越多种生物屏障的能力。通过全身注射,通过树突状细胞衍生的外泌体将siRNA递送到小鼠大脑。MSC衍生的外泌体将PTX传递到MDA-MB-231的潜在益处,并且在裸鼠模型中显示出比游离PTX更好的效果。MSC来源的外泌体显示出对肿瘤生长的抑制,并显示出成功靶向结肠癌和人胰腺腺癌。