2023 CASH | 邱录贵教授：MM免疫靶向治疗不断突破，准诊疗引领血液学高质量发展

医脉通：MM的治疗至今已有超过70年的历史，能否请您为我们简单介绍一下近些年MM治疗的主要发展历程以及目前MM的诊疗模式？

邱录贵 教授

MM发现已有百余年，但真正有效的治疗应追溯至上世纪60年代——马法兰的出现开始。MM治疗的发展大致可分为三个阶段。

第一阶段为传统的化疗阶段，即以细胞毒性药物为主的阶段，包含几项重要进展：①MP（马法兰+小剂量泼尼松）方案，使部分患者疾病得到有效控制，生存期得到相应延长。②VAD（长春新碱+阿霉素+大剂量地塞米松）方案，其有效率较MP方案有明显提高，且可能在对MP方案无效的患者中发挥作用。③以VAD诱导、大剂量马法兰预处理后行自体造血干细胞移植（ASCT），ASCT的应用使年轻MM患者中位无进展生存延长至3年左右，总生存超过5年，且至今仍为MM治疗的重要组成部分。

第二阶段为新药时代，主要包含两类药物，一是蛋白酶体抑制剂，硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米目前仍被认为是不同类型MM治疗的基石药物；二是免疫调节剂，第一代沙利度胺既有免疫调节功能，又有抗血管新生作用，第二代来那度胺为基础的方案在MM治疗中疗效好，也已成为MM治疗的基石药物，而后还出现了泊马度胺。VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）方案联合ASCT治疗，使患者无进展生存和总生存进一步延长，中位总生存可达8-10年甚至更长。

第三阶段为免疫治疗阶段，即后新药时代，包含几项里程碑式进展：

①CD38单抗，达雷妥尤单抗为获批治疗MM的CD38单抗，通过几项大型临床试验证实了其联合已有的蛋白酶体抑制剂和/或来那度胺的治疗，无论在复发/难治还是初治患者中均有良好疗效，可进一步提高缓解率、加深缓解深度、延长患者生存；除达雷妥尤单抗外，Isatuximab也有望很快在国内上市，以及由我牵头的TJ202中国关键性注册临床试验也已完成，正在等待递交上市申请。

②BCMA靶向治疗：a.靶向BCMA/CD3的双特异性抗体Teclistamab，在既往经多线治疗/三类药物过度预处理患者中可获得60%-70%的有效率；b.靶向BCMA的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞，目前已有两款BCMA CAR-T细胞产品在欧美国家上市，一为ide-cel，另一为cilta-cel，cilta-cel的获批基于CARTITUDE-1研究结果，患者总缓解率超过90%，且大多数患者获得了严格意义上的完全缓解，疗效较ide-cel更佳，其在国内的上市申请也已于日前被受理。在BCMA CAR-T的研发方面，我国与美国并驾齐驱，目前已有两款人源化BCMA CAR-T上市申请被受理，一为全人源化BCMA CAR-T CT103A，其关键性注册II期临床试验由我和李春蕊教授共同牵头，有效率超过95%，患者体内CAR-T细胞持续时间可超1年。另一为CT053。因此，目前我国共有三款BCMA CAR-T有望上市，将为中国复发/难治患者带来新的希望；c.靶向BCMA的抗体偶联药物，如Belantamab mafodotin。

随着新型药物的相继上市和治疗手段的不断进步，MM已从中位生存仅有2-3年、致死率较高的侵袭性肿瘤变成一种能够被有效控制、患者生存期长且生存质量高的慢性疾病。

医脉通：随着骨髓瘤领域诸多新药的涌现，MM可选择的治疗方案越来越多，因此，为不同的患者制定合适的完整治疗方案尤其重要。中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心建立的MM诊疗体系取得了一系列研究成果，部分成果已经达到国际先进乃至水平。能否请您谈谈目前MM要实现真正的精诊疗还面临哪些难题？

邱录贵 教授

MM领域新药层出不穷，一方面表示其始终处于热点领域，不断给患者带来新的希望，另一方面也说明其到目前为止仍无法治，患者反复复发，始终存在未满足需求，因此促进了药物的研发。在这种情况下，如何为患者“量身定做”治疗方案对临床医生来说是很大的考验，尤其在中国经济、社会发展不均衡，不同中心诊疗水平存在较大差异，这就要求临床诊疗工作应尽可能地规范化，实现精确诊断和规范治疗，即根据患者年龄、体能状态、预后分层，以及经济、社会状况等诸多因素，为不同患者制定不同的一线治疗方案，复发后再根据患者既往治疗情况、复发后疾病性质，以及体能状态、脏器功能等选择后线治疗方案。因此，对于承担大量诊疗工作的一线医院的医生，应尽可能按照诊治指南规范为患者进行系统诊疗，对于TOP级、研究型的医院，应着重解决目前存在的困难，如加强生物学研究，以加深对疾病的理解，从而探索和制定新的诊疗策略。我们团队经过近20年的努力已经建立了一套完整的MM精诊疗体系和转化医学研究体系：

通过精确诊断明确患者疾病类型、分期和预后分层，而后制定整体治疗方案。我们已开展了3个队列研究，从早的以沙利度胺为基础整体治疗的01方案，到对比沙利度胺和硼替佐米为基础整体治疗的02方案，再到以硼替佐米为基础预后分层整体治疗的03方案，使MM患者无进展生存由研究前的13个月延长至近40个月，总生存由27个月延长至70多个月。

围绕MM生物学特点开展系列研究。MM难以治源于其生物学特征，一是遗传学高度不稳定和克隆演变，二是免疫抑制微环境导致免疫逃逸和无法清除微小残留病。我们的研究发现：①NEK2和AURKA基因是导致MM遗传高度不稳定的关键分子；②通过单细胞水平的多基因FISH检测，发现近70%患者在复发时发生了克隆演变，且不同克隆演变模式对患者生存预后有重要影响，如线性进展模式患者预后很差，总生存仅约2年，因此在MM疗效评估中，不仅要关注微小残留病水平，还应关注微小残留病质量，即是否发生了克隆演变；③破骨细胞、CD38+ Treg细胞和Breg细胞均在MM免疫微环境中发挥重要作用，CD38单抗联合来那度胺既靶向肿瘤细胞，同时改善了免疫抑制微环境，与免疫调节剂来那度胺等具有良好协同作用。

目前MM精诊疗面临的难题有如下几个方面：①诊疗规范化，需加强推进诊治指南规范的落实。②预后分层的优化，已有的ISS分期、R-ISS分期及第2版修订的国际分期系统（R2-ISS）或mSMART分层体系等均无法完整且精地反映患者预后，优化的预后模型需在简单易推广和精预测之间实现平衡。③动态预后分层的建立，需在静态分层的基础上，根据患者对治疗的反应调整分层。如部分患者在诊断时未检出任何高危因素，但使用标准治疗效果不佳，甚至原发难治，或在缓解后早期复发，即功能性高危患者，需要准确识别、及时调整治疗策略有助于改善其预后。④MM为多基因驱动的疾病，很难靠单一的药物，甚至靶向药物也无法克服其克隆异质性，因此需要不同作用机制药物的联合应用，但联合用药在不同预后分层患者中应如何抉择，尤其是高危患者如何治疗是目前重点关注的问题。

医脉通：目前为止，MM仍是一种不可治的疾病，患者会经历反复的复发，发展到难治阶段。对于高危MM患者的治疗您有何建议？

邱录贵 教授

高危MM的治疗是目前提高MM整体疗效、延长患者总生存的重要难题。高危患者即按照标准治疗，如VRd方案序贯/不序贯ASCT，再进行来那度胺维持治疗后，总生存仍不及3年的患者，如R-ISS分期III期、伴有TP53缺失、复杂染色体核型、多种复杂遗传学异常、原发浆白、髓外侵犯的患者。MM具有高度异质性，标危患者中位总生存可达10余年，甚至有部分患者可能实现临床治，但高危患者经诱导缓解后，可能很快进展/复发/难治，生存预后不良。

在我们中心，首先根据R-ISS分期、遗传学、是否伴有髓外侵犯、浆细胞白血病，以及P53缺失是否为主克隆进行静态预后分层，以识别高危患者，甚至超高危患者。在对高危患者的治疗方面，多采用以VRd为基础的四药联合诱导方案，以达雷妥尤单抗为佳，后序贯ASCT或有效的巩固治疗，而后使用达雷妥尤单抗或硼替佐米联合来那度胺进行维持治疗。对于年轻的超高危患者，甚至采用五药联合方案，如VRd联合达雷妥尤单抗和细胞毒性药物，缓解后可按需选择异基因造血干细胞移植或ASCT或CAR-T。此外，还需在静态预后分层基础上，根据患者对治疗的反应，微小残留病的监测和克隆演变，及早发现功能性高危患者，并及时调整治疗策略，以大化患者获益。因此，MM治之路的落脚点即动态预后分层驱动的整体治疗策略。

医脉通：中国血液学科发展大会至今已历时三届，每届大会的淋巴瘤骨髓瘤论坛中都留下了您的身影，您觉得今年淋巴瘤骨髓瘤论坛在设计上有哪些亮点或不同？

邱录贵 教授

第三届中国血液学科发展大会的主题为“大血液、大卫生、大健康”，具体到淋巴瘤和骨髓瘤领域，本届大会仍聚焦其诊疗发展的热点问题，如在骨髓瘤领域聚焦于预后分层和免疫治疗，并邀请到国际上的骨髓瘤专家Nikhil C. Munshi教授作主题报告，在淋巴瘤领域聚焦于CAR-T细胞治疗和双特异性抗体；另外，大会还结合了相关基础研究进展，如在骨髓瘤领域，邀请到湛教授分享MM生物学研究进展。这都反映了血液科医师对血液学科整体发展的高度重视，对基础和临床交叉融合与转化的密切关注。