关于RET融合或突变的检测建议

RET的异常激活是多种实体肿瘤生长和增殖的关键驱动因素。一些研究显示多激酶抑制剂（MKIs）在RET突变肿瘤中具有抗肿瘤活性，但所得结果不一。主要问题为靶向特异性低，副作用和非靶向毒性增加。

近年来，一些新的选择性RET抑制剂相继问世，如pralsetinib（BLU-667）和selpercatinib（LOXO-292）等，后者已于近期获得FDA批准。这些新药在临床试验中对RET突变肿瘤显示了持久的抗肿瘤活性和可控的毒性反应。

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转化研究和精确医学工作组（TR和PM WG）组织专家，总结了检测RET基因突变的可用方法，并提出常规临床检测RET重排和突变的建议。

不同的诊断方法已被用于检测RET基因组改变的存在，例如IHC、FISH、RNA和基于DNA的NGS分析；然而，IHC的敏感性和特异性并非佳，所以IHC不能被视为一种可靠的检测方式。

在回顾了关于检测RET改变可用方法的文献后，ESMO TR和PM WG根据恶性肿瘤制定了以下RET检测建议，以确定可以接受抗RET治疗的患者。

方案A

对于非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺非髓样癌（non-MTC）或其他实体肿瘤，在有可用福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）样本的情况下，需要筛选患者以检测RET融合。如果NGS不可及，则在NSCLC和non-MTC中使用FISH或RT-PCR，这取决于肿瘤细胞的局部可用性、成本和/或数量。如果检测结果为阴性，建议进一步进行NGS panel检测。然而，值得注意的是，ESMO建议使用多基因NGS来评估NSCLC Ⅰ级改变，包括RET融合。

除了RET融合检测外，其他实体瘤患者可能还需要根据待定临床试验的结果进行RET突变检测，好通过NGS来完成；如果NGS不可及，可以使用Q-PCR。在上述任何情况下，都不建议进行RET-IHC检测。

方案B

对于NSCLC、non-MTC或其他实体瘤，其FFPE样本不可用或已用尽的情况下，建议进行液体活检（cell-free nucleic acid NGS panel）以检测RET改变。

值得注意的是，如果液体活检未检测到RET改变，则仍需进行肿瘤组织检测以进一步排除RET融合的可能性。

方案C

甲状腺髓样癌（MTC）患者需要筛查RET突变。为了明确是否存在多发性内分泌瘤（MEN）综合征或家族性甲状腺髓样癌（FMTC），患者应该接受遗传咨询。事实上，RET基因突变在遗传性MTC中是典型的，但在散发性MTC中也可以发现。可对患者的痰或血液进行Q-PCR或NGS。

在已知家族性RET突变的情况下，可以对血液白细胞DNA进行简单的Sanger检测。如果存在胚系RET突变，则需要家庭遗传咨询。在没有胚系RET突变的情况下，如果MTC患者发生转移，则应对转移部位的FFPE组织样本进行NGS的Q-PCR分析，以确认或排除这种改变的存在。

在上述任何情况下，都不建议进行RET-IHC检测。