日本东京大学于2023年2月9日宣布，确认了独自开发的搭载IL-12的纳米机器（纳米细胞因子）对免疫抵抗性难治癌的安全性和有效性。该研究由同大研究生院工学系研究科的奥拉西奥·卡布拉尔副教授（纳米医疗创新中心（iCONM）客座研究员）的小组，东京大学医院的垣见和宏特任教授（免疫细胞学），iCONM们的共同研究小组进行。研究成果刊登在“科学”上。
许多固体癌具有免疫抵抗性的微小环境，免疫细胞的浸润、活性化、效应器功能受到抑制，因此处于不对含有抗PD-1抗体或抗CTLA-4抗体的免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法作出反应的被称为Cold Tumor的状态。
IL-12是强的炎性细胞因子之一。因此，人们对其能否用于使肿瘤组织发炎，提高免疫疗法的有效率非常关心。但是，IL-12由于全身性的免疫活性化毒性极强，即使是大耐量（MTD），临床效果也极为有限。为了提高IL-12的安全性和肿瘤选择性，各种研究机构在设计IL-12蛋白的尝试上付出了很大的努力，但仍然没有取得良好的结果，还没有达到问题的克服。另外，这种蛋白质工程系统中的炎症动态还没有充分理解，反作用性的副反应也仍然不明。
检测健康脏器与肿瘤的pH差，稳定控制IL-12的生理活性
研究小组，根据肿瘤内部的部位的酸度控制IL-12的免疫活性化功能的事，开发了把肿瘤作为靶标的免疫强化可能的IL-12装载的纳米机器（纳米细胞因子）。据称，这可以以pH敏感性高分子材料为基础，在肿瘤内的部位根据不同的pH释放内含的细胞因子，因此可以避免IL-12引起的全身性副作用。
实际上，在三重负乳腺癌（TNBC）模型小鼠中，纳米细胞因子提高了免疫力，提高了免疫细胞对肿瘤的浸润水平。另外，通过与ICI的协同效果，在原发性和转移性肿瘤两者中实现了完全奏效（CR）。
在时空上控制IL-12的免疫反应，在不降低抗肿瘤效果而反复给药时有利
由此可知，纳米细胞因子通过对肿瘤组织的高聚集性、选择性的肿瘤内免疫活性、与受控的全身性免疫的相互作用，使炎症的时空控制成为可能，能够一次解决上述问题。
例如，在IL-12单体或标准IL-12制剂（融合蛋白或免疫细胞因子等）中，还可以控制第2次注入后常见的炎症抑制性白介素-10（IL-10）的表达。这种时空控制被认为有利于在不降低抗肿瘤效果的情况下实现连续给药时间表。另外，通过能够限定引起炎症的部位，能够扩大IL-12的有效治疗区域。
安全性高，与免疫检查点抑制剂的强的相乘效果也确认
而且，纳米细胞因子阻断反作用的免疫反应，使免疫抑制性的三重消极乳腺癌的有效给药量减少了十分之一。即使在人体试验中报告的原生IL-12的MTD的1000倍的剂量下也没有确认毒性，安全性也提高了。
此外，还实现了避免免疫抑制性肿瘤引起强烈炎症、抑制有效性的反反应。据此，该制剂通过逆转免疫抑制性肿瘤的微小环境，显示出与免疫检查点抑制剂（ICI）的强协同效果。
基于FDA认可的材料，也可应用于其他治疗用蛋白质制剂
本次研究成果证实，纳米细胞因子是一种时空调控细胞因子释放的IL-12递送系统。
“值得注意的是，该制剂基于具有生物相容性的FDA认可材料，因此也易于应用于临床。此外，这是一种可应用于其他治疗用蛋白质制剂的技术，可以作为以肿瘤为目标的生物制剂递送的实用战略发挥作用。”研究小组说。
