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EGFR:“历久弥新”的肿瘤治疗靶点

文章来源:健康界发布日期:2024-09-19浏览次数:8

其自主研发的注射用 MCLA129 临床试验申请收到国家药监局签发的《受理通知书》(受理号:CXSL2400603),本次申请适应症为拟用于"晚期实体瘤(包括但不限于野生型结直肠癌、肝癌、头颈鳞癌、胰腺癌、原发不明腺癌以及鳞癌等晚期实体瘤)"。MCLA-129是一种靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体,并具增强的抗体依赖性细胞毒性。

2024年9月18日,CDE 官网显示,百济神州 1 类新药注射用 BG-T187 申报临床。BG-T187 是一款靶向 EGFR 和 c-MET 的三特异性抗体,也是百济神州首申报临床的三抗新药。

靶点简介

EGFR 是一种跨膜蛋白,属于受体酪氨酸激酶,主要作用是通过与表皮生长因子结合,激活下游信号通路,参与细胞生长和增殖的调控。

EGFR也是ErbB家族的成员,该家族包括HER1(ErbB-1,EGFR) 和另外三个成员HER2(ErbB-2),HER3(ErbB-3),HER4(ErbB-4)。

EGFR的分子量约170kDa,为Ⅰ型跨膜蛋白。EGFR分为三区:胞外配体结合区,跨膜区和胞内激酶区。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面,EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。

EGFR的主要配体包括:表皮生长因子EGF、TGFα、双调蛋白AR、表皮生长因子EPG,配体结合后可以改变EGFR构象,促使EGFR形成同源二聚体或者与家族中其他成员形成异源二聚体,进而传递下游信号。

作用机制

EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。基因突变、基因扩增、基因重排、表观遗传改变、配体过度表达、受体下游信号通路异常等可导致EGFR发生表达或活性异常,进而导致EGFR家族信号通路的持续激活或增强,从而引发细胞异常增殖,因此,EGFR家族被认为是癌症治疗的重要靶点。

EGFR在大部分实体瘤中呈高表达。为典型的是非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,简称NSCLC)。在NSCLC患者中,约有10%-15%的患者存在EGFR突变。这种突变导致EGFR持续活化,进而推动癌细胞的异常快速生长与扩散。此外,乳腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤等也与EGFR的异常活性有关。

靶向药物

针对EGFR靶点的治疗主要分为两方面,靶向胞内酪氨酸激酶的小分子抑制剂TKIs,以及靶向胞外区的抗体蛋白。

小分子EGFR TKI通过与三磷酸腺苷(ATP)竞争结合EGFR细胞内的酪氨酸激酶催化结构域,从而抑制EGFR自身磷酸化和下游信号传导。

目前,肺癌已经获批上市的EGFR-TKI靶向药物主要包含第一代、第二代、第三代EGFR-TKI以及EGFR 20ins抑制剂。此外,第四代EGFR-TKI,尚处于临床前研究或临床试验阶段。


EGFR与c-MET

在EGFR-TKI已成为EGFRm晚期NSCLC患者治疗标准的背景之下,有约20%-30%的患者接受EGFR-TKI治疗的疗效较差,生存获益难以达到预期。进一步研究发现,合并原发间质-上皮细胞转化因子(MET)异常是导致EGFRm患者对EGFR-TKI治疗无反应或反应时间较短的重要原因。

c-MET为肝细胞生长因子受体,具有酪氨酸激酶活性,可通过PI3K-AKT与MAPK信号通路绕过已被抑制的EGFR,通过旁路激活促进细胞增殖,从而导致EGFR耐药。

EGFR与c-MET携手进击双抗

要解决单靶点耐药的问题,使用双特异/多特异性抗体是事半功倍的选择。尤其是靶向多个靶点的多特异性抗体,例如强生的EGFR/c-MET双特异性抗体药物(amivantamab),已被FDA批准上市,通过作用多条信号通路来避免肿瘤的耐药机制。目前已有多个药厂布局EGFR/c-MET双靶点药物开发,其中包括4个双抗药物,1个三抗药物以及2个ADC药物。

EGFR与c-MET之间的相互作用在肿瘤生物学中扮演着复杂而重要的角色。理解这两种受体如何相互调节及其在肿瘤发生、发展、转移中的具体机制,对于开发新的治疗策略具有重要意义。未来在抗肿瘤治疗中,将EGFR与c-MET的联合靶向治疗纳入临床实践,将可能为许多难治性肿瘤患者带来更有效的治疗选择。随着研究的深入,这一领域有望为提高肿瘤治疗效果开辟新的途径。