发现具核梭杆菌可以促进微卫星稳定型结直肠癌抗PD-1治疗

在微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）中，程序性死亡-1（PD-1）疗法的抗性是一个常见问题。然而，2024年9月19日，香港中文大学的研究团队在《Cancer Cell》上发表的研究揭示了一种可能的解决方案。该研究指出，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）的存在能够增强MSS CRC对PD-1疗法的响应。通过将来自Fn含量高的MSS CRC患者的粪便微生物群移植到无菌小鼠模型中，研究团队发现，这些小鼠对PD-1疗法的反应更为敏感。这一发现为克服MSS CRC对PD-1疗法的耐药性提供了新的视角，并可能为未来的治疗策略开辟新途径。在MSS结直肠癌的小鼠模型中，无论是同种异体移植还是CD34+人源化小鼠，单独使用Fn（具核梭杆菌）治疗都能提升抗PD-1疗法的效果。研究揭示了Fn的作用机制：它在肿瘤内部产生大量丁酸，这种物质能够抑制CD8+ T细胞中的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）3和8，进而促进Tbx21基因启动子区域的H3K27乙酰化，增加TBX21的表达。TBX21通过抑制PD-1的表达，减轻CD8+ T细胞的衰竭现象，并增强其效应功能。实验中，通过敲除Fn中负责产生丁酸的基因，研究者发现其增强抗PD-1效果的能力也随之消失，证实了这一机制。此外，在MSS CRC患者中，肿瘤内Fn含量较高的患者对抗PD-1治疗有更好的反应，这表明Fn可能是预测MSS CRC患者对免疫治疗反应的一个潜在生物标志物。

免疫检查点阻断（ICB）疗法，尤其是针对程序性死亡-1（PD-1）的药物Pembrolizumab，已成为治疗微卫星不稳定性（MSI）结直肠癌（CRC）患者的一线疗法。然而，大多数CRC患者（约85%）的肿瘤为微卫星稳定型（MSS），这些患者通常对ICB治疗反应不佳。因此，识别可能对ICB治疗有反应的MSS CRC患者群体是一个挑战，同时也迫切需要提高这类患者的治疗效果。

肠道菌群对宿主免疫系统具有重要影响，不同的肠道微生物组成在癌症治疗中对ICB反应的差异性起着关键作用，并且与ICB治疗相关的副作用有关。例如，粪便菌群移植（FMT）已被证明可以逆转某些癌症对ICB治疗的耐药性。尽管如此，目前对于哪些特定的肠道微生物能够促进ICB治疗反应仍知之甚少。

具核梭杆菌（Fn）是一种与CRC相关的革兰氏阴性厌氧菌，其在CRC中的丰度与肿瘤进展正相关。在一项涵盖1041例CRC患者的研究中，Fn的丰度与MSI CRC中的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）呈负相关，而在MSS CRC中则呈正相关，这表明Fn可能对CRC的肿瘤免疫微环境（TIME）产生不同的影响。尽管如此，Fn在MSS CRC中如何调节ICB治疗反应的具体机制尚未被充分研究。

微卫星稳定型(MSS)结直肠癌(CRCs)通常对抗程序性死亡-1 (PD-1)治疗具有耐药性。

2024年9月19日，香港中文大学于君团队在Cancer Cell（IF=48.8）在线发表题为"Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer"的研究论文，该研究表明具核梭杆菌可以促进微卫星稳定型结直肠癌抗PD-1治疗。该研究发现一种CRC病原体，具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum，Fn)，矛盾地使MSS CRC对抗PD-1敏感。与Fn含量低的MSS结直肠癌患者的粪便微生物群移植(FMT)相比，来自Fn含量高的MSS结直肠癌患者的粪便微生物群移植(FMT)给携带MSS结直肠癌的无菌小鼠提供了抗PD-1的敏感性。

在携带MSS结直肠癌的小鼠同种异体移植物和CD34+人源化小鼠中，单Fn给药也增强了抗PD-1的功效。在机制上，肿瘤内Fn产生丰富的丁酸，抑制CD8+ T细胞中的组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 3/8，诱导Tbx21启动子H3K27乙酰化和表达。TBX21通过转录抑制PD-1，缓解CD8+ T细胞衰竭，促进效应细胞功能。敲除Fn中产生丁酸的基因可消除其抗PD-1增强作用，从而支持这一观点。在MSS CRC患者中，高肿瘤内Fn预示着对抗PD-1治疗的有利反应，表明Fn是MSS CRC免疫治疗反应的潜在生物标志物。免疫检查点阻断(ICB)疗法已成为有前途的癌症治疗策略之一Pembrolizumab靶向程序性死亡-1 (PD-1)，已被批准作为微卫星不稳定性(MSI)结直肠癌(CRC)亚组患者的一线治疗药物。然而，85%的CRC患者是微卫星稳定型(MSS)，由于反应性不一致，不适合接受ICB治疗。对可能对ICB治疗有反应的MSS结直肠癌患者进行分层仍然具有挑战性，并且迫切需要提高其疗效。肠道菌群对宿主的免疫系统有深远的影响因此，肠道微生物群组成在不同类型癌症的ICB治疗反应中起着至关重要的作用，以及ICB治疗相关的副作用，这并不奇怪肠道菌群的操作，如来自应答患者的粪便菌群移植(FMT)，已被证明可以逆转黑素瘤中ICB治疗的耐药性。然而，驱动ICB反应的肠道微生物仍然知之甚少。Fn是一种革兰氏阴在微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）患者中，具核梭杆菌（Fn）的丰度与肿瘤细胞表面的程序性死亡-1（PD-1）表达水平呈负相关。研究发现，在MSS CRC的人源化小鼠模型里，Fn能够有效减轻CD8+ T细胞的耗竭现象，从而增强抗PD-1治疗的效果。在无菌环境中，单独定殖Fn的人源化小鼠同样显示出了对PD-1阻断治疗的敏感性增强。从机制上来看，Fn产生的代谢物丁酸作为一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，能够在Tbx21基因的启动子区域增加H3K27的乙酰化，激活Tbx21信号通路，进而抑制PD-1的表达和CD8+肿瘤浸润性T细胞（TILs）的衰竭。相比之下，无法合成丁酸的Fn突变体则未能在CD8+ TILs中产生相似的效应。这些发现揭示了Fn在提高MSS CRC对抗PD-1治疗反应中的关键作用，并可能成为预测结直肠癌患者对抗PD-1治疗反应的潜在生物标志物。