研究结果揭示了γδ TCR克隆性和基因表达的广泛多样性,强调了γδ T细胞作为各种癌症预后生物标志物的潜力。团队进一步证明了标准RNA测序(RNA-seq)数据中TCR γ(TRG)和delta(TRD)基因表达的效用。此外,团队的集中式数据库,支持对γδ T细胞治疗意义的转化研究。
关于γ-δ T细胞
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γ-δ T细胞(γδ T细胞)代表了更广泛的T细胞群中的一个特殊亚群,区别在于其T细胞受体(TCR)将一条γ链与一条δ链配对。与其他T淋巴细胞一样,γδ T细胞TCR的多样性是通过V(D)J 重组实现的,V(D)J 重组是随机重新排列可变(V)、多样性(D)和连接(J)基因片段的过程。突破性发现表明,γδ T细胞的抗肿瘤功效可以通过靶向治疗方法增强或恢复,特别是通过靶向BTN3A1激活Vδ2 T细胞。在人类白细胞抗原表达低的癌症中发现, γδ T细胞与免疫检查点抑制反应相关。
在这项研究中,团队利用新版本的TRUST4重新分析了来自近11,000个肿瘤样本的原始RNA-seq数据。这使团队能够对33种不同癌症类型的γδ TCR图谱进行高度详细和全面的检查,从而提供人类癌症中广泛的γδ TCR读数集合之一。团队进行了一系列下游分析,以进一步研究泛癌种库景观、γδ TCR克隆与VDJ基因表达之间的关联,以及它们对患者预后的影响。
γδ TCRs在泛癌数据集中的预后意义
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为了进一步探索肿瘤浸润γδ T细胞的预后潜力,团队进行了一项系统的生存分析筛选,重点关注各种癌症类型中TCR γ和delta基因的表达水平。团队确定了24个γδ TCR基因,作为13种癌症类型的潜在预后生物标志物。其中,4个基因(TRGC2、TRGV2、TRDC和TRDV3)出现在超过3种癌症类型中,TRDC通常代表γδ T细胞的整体存在,存在于5种不同的癌症中。TRDV3是γδ3亚群的生物标志物,由于其在癌症免疫学中的新兴意义,引起了人们的关注。这些在SKCM和HNSC等癌症中的表达,显示出与良好的生存率相关,这与免疫原性较低的癌症类型形成鲜明对比。
γδ TCRs在肿瘤免疫治疗中的预后意义
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团队通过整合来自8项免疫治疗研究中503个肿瘤的RNA-seq数据,将对γδ TCR的分析扩展到TCGA泛癌数据集之外。在Gide的研究中,团队观察到在治疗前和治疗中队列中,与无反应者(疾病稳定/疾病进展)相比,反应者(完全反应/部分反应)的γ和delta基因富集更高。此外,较高的γ基因富集评分与治疗前和治疗中样本的生存结果改善相关。具体来说,3个单独的基因 (TRGV2 、 TRGV8和TRGV10) 显示出保护作用。在Ipi-Prog亚组中,按治疗前和治疗中肿瘤分层时,反应者的γ和delta基因富集评分更高。治疗前样本中γ富集评分较高的患者,往往具有更好的生存结果。
结论
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该图谱将通过整合更多来自已发表研究的TCR库(包括来自大量RNA-seq和单细胞分析的数据),以及其他功能注释来继续扩展。由于γδ T细胞具有组织特异性和功能可塑性,因此,单细胞RNA-seq对于进一步研究其功能作用、细胞毒性和效应子子集特别有用。来自组织来源的γδ T细胞的新数据,从动物模型和人体研究中获得,强调了这种详细分析的重要性,以更好地了解这些细胞在免疫反应中发挥的不同作用,及其在肿瘤微环境中的相互作用。这一扩展将使用户能够有效地将他们的TCR数据与新的肿瘤特异性库相结合,从而更全面地了解癌症中γδ-T细胞相关的免疫景观,并以此发现治疗的途径。