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信号素3D如何重塑巨噬细胞,加速胰腺癌侵袭

文章来源:转化医学网发布日期:2024-10-29浏览次数:4

这项研究表明,改变的SEMA3D表达导致获得促癌功能,并且神经来源的SEMA3D被PDA细胞“劫持”,以支持KRAS中的生长和转移MUT-dependent方式。

关于胰腺导管腺癌

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胰腺导管腺癌(PDA)是一种令人沮丧的恶性疾病,是癌症相关死亡的第三大原因,与其他癌症类型相比,生存率低,为12%。神经周围浸润(PNI)是肿瘤细胞侵袭到神经或周围神经的肿瘤,是PDA的一个特征,发生在80%的人类PDA中,并且与患者预后不良和侵袭性肿瘤特征有关 。


在一项PDA的单核和空间转录组分析研究中,轴突引导分子与PNI和不良预后有关 。团队之前对膜联蛋白A2(一种PDA相关肿瘤抗原和转移相关蛋白)调节的信号通路的分析,确定了分泌蛋白信号3D(SEMA3D)及其辅助受体丛蛋白D1(PLXND1)和神经纤毛蛋白-1,通过自分泌和旁分泌信号传导,参与增加神经迁移和PDA细胞侵袭性,以促进PDA进展和转移。


TME信号转导可以将巨噬细胞重编程为M2样巨噬细胞,这既可以支持PDA的进展和转移,也可以影响免疫疗法的疗效。在这项研究中,团队使用PDA的基因工程小鼠模型,验证了肿瘤和神经来源的SEMA3D都通过巨噬细胞重编程,促进肿瘤进展和转移的假设。

SEMA3D通过ARF6信号传导和PDA肿瘤细胞中乳酸的产生,间接重编程巨噬细胞

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外源性SEMA3D增加了PDA肿瘤细胞中的糖酵解基因表达和乳酸分泌;然而,外源性SEMA3D的能力,可能受到肿瘤细胞中内源性SEMA3D丢失的限制,因此,不足以补偿KPCS小鼠肿瘤上皮细胞中SEMA3D的丢失。


在含有CTRL-AP或SEMA3D-AP的培养基中,用KPC细胞培养的极化M1细胞中,未观察到的M1基因表达变化。然而,与CTRL-AP处理的KPC细胞共培养的M2极化细胞相比,与经SEMA3D-AP处理的KPC细胞共培养的M2极化细胞,表现出M2基因标志物的表达升高。相比之下,当M1或M2极化巨噬细胞与KPCS细胞共培养时,如上所述,M1或M2基因表达标志物没有持续增加,这可能是由于KPCS细胞中PLXND1表达的缺失。这些结果表明,SEMA3D在通过PDA肿瘤细胞进行巨噬细胞重编程中的作用,是PLXND1依赖性的。

在表达PDA的人SEMA3D中,神经近端的M2巨噬细胞数量增加

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M2样TAM在人PDATME中占CD45细胞的比例较高,而只有一小部分CD45细胞是M1样TAM。此外,在人类PDA中,神经近端或远端M1样TAM的百分比,没有差异。相比之下,与神经远端区域相比,在神经近端的TME区域,观察到M2 TAM百分比增加。这些结果表明,瘤内神经使附近的巨噬细胞偏向M2极化,支持神经或神经元分泌的因子在巨噬细胞重编程中的作用。


PDA肿瘤细胞和TME神经中的SEMA3D表达,共同在将TAM重编程为癌前M2极化中发挥作用。

在表达SEMA3D的人PDA中,神经近端的M2巨噬细胞增加。

总结

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1. 轴突引导分子的作用:研究首证实轴突引导分子在胰腺导管腺癌(PDA)的发展和转移中的作用。


2. SEMA3D表达与TAM浸润:研究表明SEMA3D表达与人类PDA TME中的TAM浸润和极化相关。


3. 癌症治疗的潜在靶点:研究证明了SEMA3D是癌症治疗的潜在靶点,靶向SEMA3D的所有来源作为治疗靶点至关重要。


4. 未来研究方向:未来的研究将集中在开发靶向SEMA3D的治疗剂,以及多个轴突引导分子如何协同促进PDA进展和转移。