GDF-15/IL-6双抗GFS202A注射液的新药临床申请(IND)已经获得NMPA受理,适应症为恶病质。
GDF15是转化生长因子β(TGF-β)超家族的成员之一,与许多疾病有关,包括癌症、炎症和心血管疾病。以GDF15为靶向治疗癌症恶病质及肥胖已被证实是一种很有前景的方法。 靶点简介 生长分化因子15(Growth differentiation factor 15, GDF15)也被称为巨噬细胞抑制细胞因子(MIC-1)。 GDF15作为一种以25 kDa二聚体形式循环的分泌蛋白,由两个含112个氨基酸的多肽链组成,这些链通过二硫键连接,从而形成稳定的结构。
GDF15的生物学功能多样,近年来的研究表明它在炎症反应、细胞应激和代谢调节中起着重要作用。作为一种应激反应因子,GDF15的表达通常在细胞受到损伤或应激时上升,进而调节细胞的生长和分化。
GDF15与GFRAL GFRAL(胶质细胞源性神经营养因子家族α样受体)被认为是GDF15的受体,具有重要的生物学意义。
当GDF15与GFRAL结合后,形成的复合物随后与辅助受体RET结合,从而激活一系列细胞内信号通路,进一步影响细胞的功能和命运。能够观察到GDNF家族典型的细胞信号,并与RET、AKT、ERK和PLC-γ1的磷酸化相关。 这一机制的揭示,为深入理解GDF15在生理及病理状态下的作用提供了新的视角。 GDF15-GFRAL复合物及RET结构图 GDF15的生物学功能与表达 在正常情况下,GDF-15 在大多数器官中低表达,肝、肾、心和肺等器官损伤时表达上调。
细胞应激以及二甲双胍会导致GDF15的表达升高,引发各种癌症、厌食、体重减轻和新陈代谢的改变。
作为免疫检查点,GDF15能抑制DC细胞的成熟,阻碍毒性T淋巴细胞的活化,促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。
作为代谢调节时,GDF15-GFRAL在非酒精性脂肪肝、心血管等疾病中发挥了重要作用。
GDF-15抑制肿瘤恶病质 癌症相关恶病质 是指癌症患者在患病过程中不可控制的体重减轻,其症状包括厌食,肌肉量和脂肪组织减少引起的体重减轻。
在临床中,50%~80%的癌症患者中会出现称为恶病质的并发症,严重影响患者的生活质量以及临床结局。GDF15的升高与癌症相关恶病质以及癌症的生存期缩短高度相关。
GDF15也被认为是抗肿瘤T细胞活性的负调节因子,与抑制免疫反应有关,并阻止了T细胞被招募到肿瘤微环境中。同时,肿瘤在其微环境中表达并释放大量的GDF-15,这使它能够避免被循环免疫细胞识别并产生抗肿瘤免疫反应。因此,抑制GDF15也是克服癌症标准治疗和免疫治疗(如检查点抑制剂)耐药的重要靶点。
GDF-15 治疗肥胖的曙光 GDF15发挥作用需要后脑极后区(AP)和孤束核(NTS)中的受体GFRAL。
当GDF15与GFRAL结合时,由于GFRAL胞内区较短,它必须募集共受体RET才能引起胞内信号传递,引起食欲降低和体重减少,并改善胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。 ,医学界发现了GDF15在肥胖治疗领域的潜力,礼来、诺和诺德和强生三家制药巨头同时在Nature Medicine明确指出GFRAL是GDF15的高亲和力受体,在减少摄食和降低体重机制中发挥着核心作用。这是科学家们首确定GDF15调节体重的核心机制和关键受体,为肥胖和Ⅱ型糖尿病的治疗提供了的靶点。 文献研究案例 2023年6月28日,加拿大McMaster大学Dr. Gregory Steinberg课题组的王冬冬博士领导的GDF15研究项目在Nature上发表成果,系统阐释了GDF15通过提高肌肉能量消耗发挥减重作用的机制。
连接GDF15与GFRAL和肾上腺素能受体的生物回路的机制图,以在热量限制期间维持肌肉的能量消耗 正是因为有越来越多的科学研究证实GDF15在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症等疾病的发病机制中扮演重要角色,其也逐渐成为各药企竞相开发的重要靶点。
靶点在研格局 在全球范围内,GDF-15靶向药物的开发还处于较早期阶段,药物类型以单抗为主,进度较快的属于肿瘤相关疾病的项目,包括Visugromab、ponsegromab以及NGM120。除单抗外,针对GDF-15靶点的其他药物类型有纳米抗体、融合蛋白、重组蛋白和小分子化药,适应症多为肥胖。
总的来看,靶向GDF-15的临床前阶段药物种类丰富,为未来的药物研发提供了积极的信号。随着对GDF-15在疾病中的作用机制的进一步了解,靶向GDF-15的药物有望成为治疗多种疾病的新型治疗手段,带来新的希望和前景。