败血症治疗领域获重大进展

编者按：败血症（septicemia）是指细菌进入血液循环，并在其中生长繁殖、产生毒素而引起的全身性严重感染。临床表现为发热、严重毒血症状、皮疹瘀点、肝脾肿大和白细胞数增高等。分革兰阳性球菌败血症、革兰阴性杆菌败血症和脓毒败血症。以抗生素治疗为主，辅以其他治疗方法。预防措施为避免皮肤粘膜受损，防止细菌感染。

　　去年7月底，阿斯利康公司宣布将竭尽全力使公司在研的败血症治疗药物在2010年年初进入大型Ⅱb临床试验，该药物名为“CytoFab”，是一只多克隆抗体药物。这一消息让业界备受鼓舞，因为败血症治疗领域迫切需要有效的治疗药物。 

　　至今为止，专门用于治疗这种致命性疾病的药物只有礼来公司的重组人类活性蛋白C(drotrecoginalfa、Xigris)，并且研发管线中，治疗败血症的药物也非常少。目前，全球每年有300万人感染败血症，并且败血症的死亡率极高，达到了30%，仅美国每年死于败血症的人就多达21.5万人。而目前的事实是，阿斯利康公司已经耗费了相当长的时间来推动CytoFab。早在2005年末，阿斯利康公司就获得了这只准备进入Ⅲ期临床的产品。这一事实，显示出这一领域面对多么严峻的挑战。

　　败血症或败血症性休克是普通细菌感染之后产生的并发症，这种疾病能夸大免疫反应，从而导致器官衰竭和死亡。这种疾病非常复杂，难以对付。在过去的数十年间，人们曾尝试过多种治疗途径，但后都以失败告终。

　　虽败犹荣　　

　　之前，人们曾对Xigris寄予很高的期望，希望这只药物能为器官衰竭的患者带来福音。虽然临床试验显示，该药物能使患者的死亡率下降6%，但是，在对该药物的风险进行权衡时，由于该药物致命性的出血副作用，因此，并没有给患者带来很大的好处。

　　由于副作用，再加上高额的费用，使Xigris令礼来公司大失所望，由于该药只能用于非常严重的败血症，因此，其销售已经远远低于此前的预期。2008年初，礼来公司启动了Xigris新的临床试验，主要是更好地对这只药物的风险和益处进行评估，今年晚些时候将公布此次临床试验的结果。

　　在过去的几年间，对这只药物的销售额预期正在逐渐下降，分析师一致认为，该药2012年的销售额为1.22亿美元，而两年前的预测为1.99亿美元。这只药物在上市后的第4年，即2005年达到了峰值2.15亿美元，从此以后销售额逐年下滑。

　　2008年2月，FDA表示，正在对与该药相关的致命性出血副作用进行调查，这暗示着也许另外一只药物即将上市，这只药物的来临，将让人们远离Xigris。虽然，Xigris让人失望，但是该药却是过去几十年来只获准上市的治疗败血症的药物，这是一个重大的进步。 

　　研究末期药物的机会　　

　　目前，只有一只处于研究末期的治疗败血症的药物，那就是卫材公司的免疫抑制剂E5564，这只药物已于2006年进入Ⅲ期临床试验。临床试验数据不久之后将公布，卫材公司已经表示，将于近期在美国、欧洲和日本提交上市申请。

　　E5564是一只Toll样受体拮抗剂，该药物被设计用来抑制在败血症的发展过程中发挥重要作用的细菌内毒素的活性。但是，目前在Toll样受体拮抗剂类别中，只有一只产品获准上市，这就是局部抗感染药物艾达乐（imiquimod、Aldara），其他产品的临床试验都被终止了，可见，这是一个风险非常高的研发领域。如武田公司在2009年4月，就终止了Toll样受体拮抗剂——TAK-242的研发。

　　败血症药物研究的缺失，使得阿斯利康公司的CytoFab被视为下一只有希望的候选药物。CytoFab的原研公司为英国的Protherics公司，随后被BTG获得，后被阿斯利康公司以1.95亿英镑的代价获得了这只药物，其中包括了1600万英镑的前期费用。开发者设计CytoFab的Ⅱb期临床试验终点为，必须能明显降低严重败血症患者血液和肺组织中的炎症介质抗肿瘤坏死因子α，减少患者使用机械通气。同时，还要体现延长患者生存周期的趋势。

　　这一项关键性的研究原定于2007年开始，但是监管机构要求该药需要开展进一步的Ⅱ期临床研究，这使得阿斯利康公司变得非常谨慎。虽然这样的消息来得晚了一些，但是300名患者参加Ⅱb期临床试验即将启动的消息还是非常振奋人心。纵观当前的研发线上，被终止研发的败血症药物中，已有多只抗肿瘤坏死因子折戟于末期研发阶段。因此，阿斯利康公司毫无疑问地需要避免这样一代价极其昂贵的不可预测的事件。

　　目前还没有一只药物在Ⅰ期临床阶段就将败血症作为初的适应症，因此，如果没有继续研究下去的话，这些药物成功的机会就非常小。

　　但是，一只在研产品也许在不久的将来将会吸引人们的注意力，这就是AtoxBio公司的免疫调节蛋白AB103。该药初研发的时候是作为治疗中毒性休克的超抗原拮抗剂。去年6月，AtoxBio公司成立了一个R&D风险基金合作组织来继续进行该药物用于治疗败血症和败血性休克的研究。这笔资金主要来自美国-以色列工业研究和发展基金（BIRD），主要用于在美国马里兰大学开展这只药物的临床前和Ⅰ期临床研究。