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PNAS:一种对抗HIV的新策略

文章来源:生物通发布日期:2010-09-30浏览次数:64108

摘要: 美国的科学家们设计了一种计算机模型,鉴别了一种具有支架作用的蛋白,这种蛋白可将抗原决定簇固定,使其与中和抗体结合,从而促使免疫系统识别它们研究论文发表在《美国科学院学报》(PNAS)上。

  生物通报道 虽然研究人员曾从一小部分感染HIV的个体中发现了可对抗几种病毒株的“广泛的中和抗体”,但直到目前为止他们还无法开发出疫苗激活免疫系统生成这种抗体。

  研究人员曾尝试分离出抗原决定簇——中和抗体识别的关键蛋白质部分,希望免疫系统更有力地与抗原决定簇相互作用。然而没有蛋白质其他部分对其进行固定,抗原决定簇通常会丧失可识别的稳定结构。

  “现在美国的科学家们设计了一种计算机模型,鉴别了一种具有支架作用的蛋白,这种蛋白可将抗原决定簇固定,使其与中和抗体结合,从而促使免疫系统识别它们,”国家过敏症和传染病研究所的结构生物学家Peter Kwong说道。研究论文发表在《美国科学院学报》(PNAS)上。

  gp41是HIV病毒表面的一种重要蛋白,在病毒侵入感染宿主细胞时发挥重要作用。研究人员检测了HIV表面蛋白gp41的抗原决定簇,这种抗原决定簇可被2F5抗体识别,2F5抗体是一种被证实可中和多种病毒株的抗体。从病毒中分离出抗原决定簇,研究人员将抗原决定簇移植到一种具有互补结构的可起支架作用的蛋白上。研究人员将支架-抗原决定簇复合物注入荷兰猪体内,发现荷兰猪的免疫系统产生与2F5抗体结构相似的抗体。

  “它们获得了寻靶作用,”加拿大西蒙菲沙大学的分子免疫学家Jamie Scott说:“抗原决定簇复合物引起的免疫反应比单独注入蛋白质支架要强烈10倍。”

   在这个月早些时候发表在《Structure》上的另一篇论文中,西雅图华盛顿大学的结算机构生物学家William Schief和他的同事们设计了一种蛋白质支架,可增强免疫系统反应产生中和抗体识别抗原决定簇。

  “他们利用支架生成的抗体与原始抗体非常相似,”加州斯克里普斯研究所HIV研究者Dennis Burton说:“这是一个重大的进步,它使得我们能够更好地控制疫苗的设计。”

  但是现在这种策略还没有准备应用到HIV疫苗的设计上,它在一个关键点上出现了问题。由这些抗原决定簇诱导的抗体虽然与中和抗体非常相似,但实际上并不能中和HIV病毒。

  Kwong说这是因为中和gp41的2F5抗体还可以与更接近病毒膜的第二位点结合。

  “考虑到这种特殊的机制,我们将不得不对支架进行修正。”Burton说

  但仅仅针对第二种机制或许还不能使抗体发挥效应。Burton指出病毒膜上gp41的结构还不清楚。此外中和抗体通常是从HIV病毒感染达到两年的慢性感染者身体中分离出来的,急性感染者身上的抗体有着完全不同的结构。是否从慢性感染者处获得的抗体能够治疗急性感染还不能确定。

  Scott说:“目前说这一策略推动了HIV疫苗学向前发展还言之过早,因为还存在其他的问题。

  虽然如此,Burton仍认为这标志着向合理的疫苗设计推进了重要的一步。很快,抗原决定簇-支架策略将用于抗原决定簇与中和抗体结合机制相对简单一些的病毒。

  “首先考虑的候选项目是通用流感疫苗,”Burton说:“在过去两年有几种抗体对几种不同流感病毒株显示了广泛的的效应。”