老年高血压伴葡萄糖耐量异常的治疗

【关键词】 老年;高血压;葡萄糖耐量异常;2型糖尿病;治疗

　　糖耐量异常(IGT)是指患者的血糖值介于正常血糖值与糖尿病血糖值之间的中间状态。2005年国际糖尿病联盟(IDF)定义：IGT是指葡萄糖耐量(OGTT)试验2 h后的血糖水平超过7.8 mmol/L，但未达到11.1 mmol/L的糖尿病诊断标准(或空腹血糖升高，未达到糖尿病的诊断标准，即空腹血糖在6.2~7.0 mmol/L之间)〔1〕。这部分人虽然不是糖尿病，但将来发生2型糖尿病(T2DM)危险性非常高。有研究报道，每年5%~8%的IGT者发展成为T2DM。老年高血压常伴有IGT，临床上替米沙坦除治疗高血压外，还改善IGT，预防新发糖尿　病。
　　1高血压伴糖尿病的流行病学

　　高血压常合并糖尿病。我国高血压在糖尿病人群中的患病率大约为40%~55%(1994年全国22万人群调查为55%，首钢3万人调查为38%);与发达国家(40%~60%)相似。高血压患者常有代谢综合征 (MS)表现：IGT、中心性肥胖及血脂异常，而MS的核心是胰岛素抵抗(IR)，高胰岛素血症;这些对象更容易发展成为糖尿病。高血压合并糖尿病的心血管风险是非糖尿病人高血压的2倍，血压≥120/70 mmHg与糖尿病心血管事件和死亡持续相关。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)显示，收缩压每下降10 mmHg，糖尿病相关的任何并发症、死亡、心肌梗死、微血管并发症均可以下降10%以上;表明降压治疗可以减少糖尿病的心血管风险达74%〔2〕。已有一系列大规模有关新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)替米沙坦(美卡素)的临床研究。TREND试验、INVOVATION试验、DETAIL试验、 AMADEO 试验及VIVADL试验分别是美卡素与雷米普利、安慰剂、依那普利、氯沙坦及缬沙坦对照研究降压效果、肾病、糖尿病肾病的保护作用。2008年4月5日公布的大规模的ONTARGET研究结果证实：替米沙坦对于广泛的心血管高危患者与当前金标准药物雷米普利相比在降低心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和因充血性心力衰竭住院的疗效相当;但副作用更少。这一结果意味着心血管高危患者从此多了一个新的治疗选择。 国内也有许多研究证实替米沙坦降压效果确切、平稳、持久，并具有重要的肾脏保护作用，但对糖代谢的影响，尤其是针对60岁以上的老年高血压伴IGT的研究较少。
　　2减轻IR ，改善IGT，预防新发糖尿病

　　(1)改善生活方式。(2)口服二甲双胍。(3)过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR γ)激动剂即噻唑烷二酮类物(TZDS)等是临床常用的增加胰岛素敏感性确切有效的药物，但是，二甲双胍不能用于肾功能不全患者，TZDS不能用于心功能不全患者，这给临床工作带来了一些困惑。(4)ARB改善糖代谢作用临床观察。既往有一些针对ARB氯沙坦、缬沙坦及伊贝沙坦对糖代谢的研究。如在高血压终点事件减少干预(LIFE)试验中，与阿替洛尔治疗组相比，应用氯沙坦治疗组新发糖尿病的发生率下降25%〔3〕,在VALUE试验中，应用缬沙坦治疗比用氨氯地平者新发糖尿病的发生率下降23%。但上述试验均不是以糖尿病的发生作为主要终点事件的，并且观察时间长达4年以上，到目前为止，ARB降低糖尿病发生率的机制不清，Hehriksen等〔4〕证实，伊贝沙坦无论长期或短期应用都能改善葡萄糖耐量，与增加了骨骼肌对葡萄糖的转运和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)表达增强有关。目前还没有针对替米沙坦与当前金标准药物雷米普对IGT影响的对照研究。HOPE试验是雷米普利与维生素E的对照研究，结果显示雷米普利对于无左心室功能不全的心血管病事件高危险性患者具有广泛的益处，不但可以明显减少死亡、心肌梗死、脑梗死、冠状动脉重建术、心脏停搏及心力衰竭发生率，而且可以减少糖尿病及其相关并发症发生的危险性。
　　3替米沙坦改善IGT的机制
　　有学者提出替米沙坦能激活PPARγ，进而改善了胰岛素敏感性〔5〕，改善IR和β细胞功能的作用，可作为轻、中度的老年高血压，肥胖高血压患者的一线降压治疗药物〔6〕。美国学者Kurtz等也进行了一项有关替米沙坦(美卡素)激活PPARγ及其效应的体外和在体研究,他们证实,在口服药物的血药浓度下,美卡素是一个在临床常规剂量时可以部分激活PPARγ、继而产生代谢调节作用的ARB。该研究中,很低浓度(10 μmol/L)的美卡素可激活细胞的PPARγ,而厄贝沙坦在此浓度下,仅有非常微弱的激活PPARγ作用,其他ARBs均不能激活PPARγ.似乎显示出与其他ARB的优势。关于替米沙坦改善IR和β细胞功能的作用机制还不十分清楚，可能与以下两方面的机制有关：①阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)系统。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)被证明是RAS主要的生物活性物质，其通过激活G蛋白耦联Ang Ⅱ1型受体(AT1R)调节血管张力、血压和心血管系统结构。近来有众多证据表明AngⅡ尚能调节胰岛素的生物学功能〔7〕。AngⅡ和胰岛素享有一段共同的细胞信号转导途径，即磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、促细胞分裂原活化蛋白(MPA)激酶和与其相关的胰岛素受体底物1(IRS1)、IRS2酪氨酸磷酸化过程。胰岛素激活其受体后，通过IRS1和IRS2酪氨酸的磷酸化而激活PI3K途径;而AngⅡ激活其AT1R后，通过抑制IRS1和IRS2的酪氨酸磷酸化而抑制PI3K途径，结果AngⅡ的激活抑制了胰岛素通过PI3K途径介导的葡萄糖转运、糖原合成、脂质代谢、一氧化氮(NO)合成和抗炎等重要生物学功能;同时，研究表明，不管是高胰岛素血症，抑或高血糖状态均能使RAS激活〔8〕，即二者均可使组成RAS的血管紧张素原、AngⅡ表达升高和AT1R上调。因此RAS激活与IR二者相互作用，形成恶性循环。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)通过阻断AT1R而改善内皮功能、抑制氧化反应和发挥抗炎作用，进而提高组织对胰岛素的敏感性，改善IR和β细胞功能;②PPARγ部分激动机制。PPARγ主要分布于脂肪细胞核内，当被格列酮类药物激活后，可与视黄酸X受体结合，并调控基因表达。PPARγ被激活后可降低血浆自由脂肪酸(FFA)水平，促进葡萄糖进入骨骼肌，抑制脂肪细胞表达肿瘤坏死因子α(TNFα)，增强脂肪细胞分泌脂联素，从而改善IR和β细胞功能，降低血糖和改善血脂紊乱，起到胰岛素增敏作用。Benson等〔9〕研究也证明替米沙坦具有独特的PPARγ部分激动剂的功能，影响与碳水化合物和脂肪代谢有关的PPARγ靶基因的表达，从而改善IR。替米沙坦在具有显著降压作用的同时，能改善高血压病的IR，提高葡萄糖的利用率，有效地改善IGT〔10〕。对于老年高血压病合并代谢紊乱〔11〕,尤其是IGT，替米沙坦除了治疗高血压外,还可以改善糖代谢、脂代谢和胰岛功能。所以重视IGT和IR抵抗，预防糖尿病的发生，对预防心血管疾病的发生具有重要意义。
　　【参考文献】
　　1文斌.心血管医生的积极参与是高血糖早期诊断和早期治疗的关键〔N〕.中国医学论坛报，2005;31(16)：12.

　　2中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2005年修订版〔M〕.北京：人民卫生出版社，2005：2-3.

　　3Lindholm LH,Ibsen H,Borch-Johnsen K,et al.Risk of new-onset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study〔J〕.J Hypertens,2002;20(9):18791-6.

　　4Henriksen EJ,Jacob S,Kinnick IR,et al.Selective angiotensin Ⅱ receptor receptor antagonism reduces insulin resisteance in obese Zucker rats〔J〕.Hypertension,2001;38(4):884-90.

　　5Schupp M,Janke J,Clasen R,et al.Angiotensin type 1 receptor blockers induceperoxisome proliferator-activated receptorγ activity〔J〕. Circulation,2004;109(17):2054-7.

　　6付军，冷吉燕，纪莉，等.老年高血压病患者血清真胰岛素、C肽水平及替米沙坦的干预作用〔J〕.中国老年学杂志，2007;27(24)：2394-6.

　　7Velloso LA,Folli F,Sun XJ,et al.Cross-talk between the insulin and angiotensin signaling systems〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1996;93(22):12490-5.

　　8Nickenig G,Roling J,Strehlow K,et al.Insulin induces upregulation of vascular AT1 receptor gene ex[x]pression by posttransc[x]riptional mechanisms〔J〕.Circulation,1998;98(22):2453-60.

　　9Benson SC，Pershadsingh HA,Ho CI,et al.Identification of telmisartan as a unique angiotensin Ⅱ receptor antagonist with selective PPARgamma-modulating activity〔J〕.Hypertension，2004;43(5):993-1002.

　　10赵延甫.替米沙坦治疗高血压病伴糖耐量减低的临床研究〔J〕.临床医学,2006;26(9)：24-5.

　　11余正堂，雷明山，刘青云，等.替米沙坦对老年高血压病合并2型糖尿病患者代谢因素的影响〔J〕.中国医学导报，2007;4(12)：25-6.