人工肾的现状与发展

          肾脏是人体的主要排泄器官之一，它存调节和维持人体内环境、体液及电解质平衡方面起着极其重要作用。进行性肾脏疾患可使肾单位受损逐步丧失功能。一旦肾脏 功能不足以维持人体新陈代谢的平衡即出现肾功能衰竭，重者转为尿毒症，危及患者 生命。这种终末期肾病患者的年发病率在世界范围约为50 - 150人／百万人口，欧洲略低于亚洲和非洲。 人工肾是一种替代肾脏功能的装置，它将患者血液引出体外，利用透析、过滤、 吸附、膜分离等原理排除患者体内过剩的含氮化合物、新陈代谢产物或愈量药物等，调节水、电解质平衡，然后再将净化血液引回体内。亦可利用人体的生物膜（如腹膜）进行透析达到替代肾脏部分功能的目的。
          由于人工肾治疗疾患的适庙i证范围不断扩大，一些过去认为很难治疗的免疫性疾病如：硬度病，全身肌无力，系统性红斑狼疮等都 能得到有效的控制，人工肾治疗已发展为一种行之有效的血液净化技术。据1995年初统计，目前全世界已有546 600人依赖人工肾存活，依赖腹膜透析存活有95 200人，其 中欧洲、北美各占153 700人，日本140 600人。 近年来，由于各学科的互相渗透，互为依托，特别是人工肾的基础研究取得较大进展，推进了新装置，新器具的开发，出现了一些人工肾的新技术，主要包栝血液滤过、血液灌流、血浆分离、连续动静脉血液滤过、免疫吸附等。图9—4为血液透析装 置示意图。

          （一）透析再生型的人工肾

          这是对透析液用尿素吸附剂进行再生的人工肾装置。由于透析液可循环使用，透 析液一次使用量由200L降至5.5L，从而大大减小了人工肾装置的体积。目前有商品出 售的透析液再生系统Redy装置，内装有尿酶、磷酸锆、活性碳等。近期，有报道可直 接吸附尿素的吸附剂，可望在人工肾临床使用。

          （二）碳酸氢钠透析液的应用
          用醋酸盐透析液治疗中有的患者出现诸如恶心、呕吐等失衡综合征。据近期研究发现，有相当一部分是由于患者对传统的醋酸盐透析液不耐受而引起的，因此改用碳酸氢钠替代醋酸盐。使透析治疗过程更接近于生理条件，使透析过程心血管功能较为 平稳。临床实践证明，碳酸氢钠透析液的应用除能减轻上述症状外，还可以解决血压 低下及心肌抑制因素。

          （三）正压式透析
          改变常规的透析液一恻负雎进行透析的方式，采用血液侧为正雎，透析液侧压力接近零的方式进行透析。透析液由输液泵供给，透析器血路出口处增设一特制的双腔 囊以增加透析器静脉端阻力，动脉端用血泵使透析器血液侧保证一定正压。临床应用 表明，和负压透析相比较，正￡E透析对尿索、肌闭等溶质清除率高（肌酐清除率可达65%以上），透析超滤性能好，一般超滤速率可达2.0ml/ (mmHg۰h۰m2)以上，患者透 析前、后血压的平稳性略有下降，透析反应轻。

          （四）血液滤过

          这是模拟肾小球滤过的一种血液净化方法，利用滤过膜两侧的压力梯度，一面向血液中补充等渗电解质溶液，M时通过l岛效滤过膜滤过血液，将血液中的水分、蓄积 的代谢产物、电解质和其他物质滤过排除，达到血液净化目的。由于它对小分子溶质和中分子溶质的清除牢几乎相川，临床应用取得很好的疗效。失衡综合征、症状性低血压、高血压症、末梢神经炎等疾病得到控制或不发生。近期又采用序贳滤过透析， 即一次治疗中，依次进行滤过及透析；联合透析、滤过，即一次治疗中透析、滤过同时进行。这种序贯和联合使用的透析器，常用的有聚丙烯腈膜（AN69透析器】及聚甲基丙烯酸甲酯膜（东丽，Filtryzer B1，B1，L）以及聚砜膜（Fresenius，PS400）等。

          （五）连续动静脉血液滤过

          这是由Kramer等人提出的新血液净化方法，它亦利用血液滤过的原理，不同的是 它用一个小型的血液滤过器（直滤肾）与患者动静脉连接，不需要血泵，利用动、静脉间的压力差作为推动力进行血液滤过。这种由聚砜及聚丙烯腈制成的滤过器，膜面积为0.25 - 0.6m2，用环氧乙烷进行消毒。由于它流体阻力小，超滤速度大，动静脉压差足以维持柔和而持续地排除体液。由于这种连续滤过方式，不会造成体液分布的剧烈改变，不产生失衡综合征及低血压，因此，即使对心源性休克患者，亦能较满意地获得负的体液平衡。

（六）血液灌流 它通过血液引出体外直接和吸附剂接触，吸附血液中过剩溶质而达到净化作用的目的，它能吸附分子量较高的溶质，使用免疫吸附剂还能吸附血液中免疫复合物。由于血液灌流过程中血液与吸附剂直接接触，清除率较高。尤其适用于治疗愈量药物中毒等病症。作为人工肾使用的问题是一般吸附剂（如活性炭）不吸附尿素，亦不能清 除水分。近期采用血液灌流与血液透析合并使用的方法，以提高疗效。加拿大Chang等人制成灌流、透析组合式人工肾，临床使用可缩短治疗时间，提高对中分子代谢物的清除率，延长透析间隔。血液灌流器还可以与血液滤过器、血浆分离器串联使用， 使净化的血浆滤过液重新输叫患者体内

          （七）血浆分离

          这是近年来临睐血床应用的新方法，它将血液移出体外，将血浆与血细胞分开，弃去 血浆，重新补充新鲜血浆和血细胞合并输回体内，达到净化的血液的目的。特别是膜 式血浆分离器的研制成功，推进了这项技术的发展。由于它将血浆分离后弃去，因此 即使是高分子量的毒物、与蛋白结台的毒物以及存在于血浆中的各种免疫复合物等均能清除。这是其他各种人工肾血液净化方法望尘莫及的。 除以人工肾治疗方法改进外，人工肾的发展主要依赖于膜技术的进艘。据不完全 统计，世界上目前有300多种透析器生产，近年来用于临床的透析膜示于表9-1。

          1.纤维素衍生物
          纤维素衍生物由于原料易得，价格低廉，而其湿态机械强度和尿素等溶质的透过率能满足人工肾临床的初步要求，特别是近几年纺丝技术提高，膜厚已由原先的16μm降至6μm，而湿强度仍满足临床要求。因此其用量仍居人工肾用膜的首位。问题是这 类膜的超滤能力和刘小等分子量代谢产物的透过性能较差，血液相容性也小能令人满 意。这些力面性能的改进仍有大量的研究工作需要进行。

          (1)铜氨纤维求。铜氨纤维素制成透析膜义称铜玢膜、铜仿膜，它的用量虽因国家不山而有差别，但其总用量仍居各种透析膜之首。据不完全统计日本铜氨纤维索透 析膜用量占所用透析用膜的73%，美国占37%，西欧占55%。 用铜氨盐法制备的铜氨纤维素膜，由于具有较高的聚合度，可以制成湿态强度高的超薄膜。
          同时，膜的微观结构具有很高的膨润性，其表面结构规撼，因此这种超薄膜很好地符合人工肾的要求，并能以恰当的比例透过血液中代埘废物、离子和水分。 它问世不久，很快地得到医务工作者的认可，在临床得到推广。早期升发的锏仿膜较厚，膜厚15~ 20μm，后来临床使用其膜厚一般为10 - 13μm，膜孔平均30埃左右，超 滤脱水量为3.5ml/ (mmHg۰h۰m2)左右。近年在制膜过程中进一步进行定l耐拉伸以降 低膜厚，临床应用的锕氨纤维素膜厚已降到6 - 9μrn，如膜厚由11μm降低到8μm，发现膜孔加大，超滤量可提高到4.1 ml/（mmHg۰h۰m2），中分子量代谢物的清除率亦得 到提高。 铜氨纤维膜临床使用的问题主要有二个，一是它对中等分子量尿毒索的透过性能较差，通过减小膜厚可望解决这个问题。二是此种膜可通过旁路系统激活补体C3、 c5，进而造成白细胞暂时性下降、血中氧分压下降、使用过敏综合征等临床病症。 
          近期还发现由于补体激活，一方面作用于中性多形核白细胞，同时也激活单核细胞，使其释放白细胞介素-I。白细胞介素I刺激免疫细胞释放β2微球蛋白，这也是患者 长期使用铜氨纤维素透析器体内＆微球蛋白显著升高的原因之一。因此，铜氨纤维素 空心纤维的血液相容性有待提高。近期有报道，若采用聚氨酯涂复及聚丙烯腈处理的 铜氨纤维素膜表面，则可改善其血液相容性。

          (2)醋酸纤维索。

          它是纤维索的醋酸酯。若改变醋酸纤维素的酯化度，控制成膜条件及进行后处理，则可以制备具有不同孔径、厚度的醋酸纤维空心纤维膜。它的刚量在各种总透析器用量中西欧占30%，日本占22%。世界上种空心纤维透析器 1965年就是美国的Cordis - Dow公司用醋酸纤维素来制备的。 醋酸纤维空心纤维的生产方法主要右二种。一种是美国Cordis - Dow公司的生产方法。
          它在醋酸纤维中加入和醋酸纤维混溶性好的增塑剂环丁砜，在熔融状态下纺丝， 尔后碱液进行皂化处理。在脱醋酸的工序中，增塑剂被溶解出来，膜形成微孔，具有 透析性能。这种方法，由于环丁砜和醋酸纤维互溶性优良，增塑剂的存在影响醋酸纤 维的结晶。由于它结晶度小而影响其机械强度。目前Cordis - Dow公司制成一种不经皂化的醋酸纤维空心纤维透析器，不仅透水性优越，强度亦有提高。另一种方法是日本帝人株式会社采用的方法。它的基本技术思路是醋酸纤维索中加入一种和其互溶性不好的增塑剂如聚醚。同样采用熔纺和皂化处理。
          但是，由于聚醚和醋酸纤维互溶性不好，仅滞留在醋酸纤维分子的非晶区，聚醚存在不影响醋酸纤维晶区的结晶速度，成膜后结晶依然能迅速进行，强度得到提高。而非晶区由于增塑剂的作用膨润性加大，皂化工序中溶出形成微孔而使膜具有优良的透过性。 醋酸纤维透析膜由于采用融纺工艺，所以尺寸稳定，膜面光滑。同时它还具有可以用加热的方法来灭菌消毒的优点。临床使用醋酸纤维透析器的问题，大体上与铜鲺 纤维透析器相仿。生物相容性的提高，仍然是今后研究的主要方向。

          2.嵌段、共聚、接枝聚合物
          纤雏素透析膜由于有激活补体，导致一系列生理反应及临床病症的问题，人们期望制备具有更好的血液相容性的透析膜。此外，人工肾用的透析膜材料还必须同时满 足对尿素等溶质的渗透性和湿态强度这两个方面的要求。综合考虑上述因索，就膜材料的结构而言，溶质的渗透性主要由于亲水基团，亲水非品区造成的空穴提供的，而 膜的湿态强度与疏水基团及疏水结晶区的存在密切相关。从血液相容性的提高来L兑亦希望透析膜具有两相分离的结构。因此，近年来都注意采用嵌段、共聚、接枝等方法制备、开发新的人工肾用的透析膜材料。

          (1)聚丙烯腈——丙烯磺酸盐共聚物。

          这类共聚物是由丙烯腈与丙烯磺酸钠共聚 而成。找聚物的大分子内部，既有亲水性链段（聚丙烯磺酸链盐），又有疏水性链段 （聚丙烯腈），前者提供了尿素的溶质通透陀，后者提供r湿态强度。同时，由于分子链局部上带有负电荷，能防血小板的粘附与变形，改善膜的血液相容性，调节亲疏水单体比例以及制膜条件，可以制错具有不同孔径的透析膜。这种膜的特点是对中分 子量的溶质透过性高、膜表面不激活补体，血液相容性好，用于临床的聚丙烯腈透析器大多数是平膜制成的积层式平板删透析器。
          的是法国Rhone - Poulenc公司用 丙烯腈与甲基丙烯磺酸钠的平板型RP-6透析器，因其中分子量溶质清除率高及良好 的血液相容性而受到临床医生的欢迎。 美国Mosanto公司曾将聚丙烯腑共聚膜制成空心纤维，临床使用中发现由于脱水量太大而后停止推广，日本旭化株式会社制成内径为200μm，壁厚为50μm的空心纤维透 析器，对5万分子量溶质的截留率达95%。

          (2)聚乙烯一乙烯醇共聚物。

          聚乙烯一乙烯醇共聚物(EVAL)是由乙烯和醋酸乙烯共聚，尔后通过酯交换脱醋酸而制得。由于聚乙烯链段和聚乙烯醇链段的亲疏水性 小旧，前者疏水后析亲水，结晶形态办不同，冈此调节EVAL分子中聚乙烯和聚乙烯醇的比例以便控制醋酸乙烯酯的不同的水解度，能制备出具有不同渗透性能的膜材。 特别指出的足这种制料具有良好的血液相容性。日本町乐丽公刮用乙烯基含量33%的 EVAL共聚物溶解在二甲基亚矾中，在3℃下进行湿法纺织丝制造出空心纤维。内径 275μm，膜厚32μm，膜孔较大，这种栩料做成的空心纤维透析器KF - 101在临床应用 效果良好，它对中等分子量溶质的渗透性是铜仿膜的1.5-2倍，脱水效果亦不错，尤 其可贵的是用这种透析器进行血液透析，患者町以不用或少用肝素，从而避免了患者 进行血液透析治疗中由于长期使用肝素而致的骨质疏松、凝血性能低下等疾病。

          (3)正在开发研究的一些共聚物。

          聚醚聚碳酸酯兆聚物(PCAC)是近年开发的新品种，它用聚醚（聚乙二醇）、双酚A和光气制备的嵌段共聚物。亲水性的聚醚链 段和疏水性的碳酸酯链段的相互嵌段的结构，提供了足够高的湿态强度和优异渗透性 能。American Membrane公司开发制备的聚碳酸酯膜，与铜仿膜相比，它对中分子吐代谢物有较高的渗透速率，与j￡他高分子腆相比溶质渗透性高2-3倍，而脱水性 能却保持在人工肾允许的范围内。
          此外，它还具有町热熔封闭，湿态强度高，可用 γ射线消毒特点。PCAC是一种很有开发价值的新材料。 聚乙烯醇一丙烯腈等三元接枝兆聚物，日本大球保治儿、平林义彰等人从1979年 以来连续发表-系列文章，报道聚乙烯醇一丙烯腑接枝α甲基丙烯酸β羟乙酯及接枝N取代羟丙基丙烯酰胺共聚膜的制备、后处理及其性能，认为这是一种极有希望的新 的透析膜材料。 聚离子复合膜是新的透析膜材料发展方向之一，这类复合物制成的透析膜的特点是血液拥容性优良，渗透性能可以在很大的幅度内调整。截留分子量大小亦能控制。 文献中报道的这类复合物有聚乙烯醇缩醛阳离子及阴离子衍生物的复合物；聚丙烯酰 胺N取代的刚离子及阴离子衍生物的复合物，聚丙烯酸与N取代阳离子丙烯酰胺的复 合物；甲基丙烯胺烷基磺酸与N取代阳离子丙烯酰胺的复合物以及类似Ioplex- 101结 构的Iopex - 103复合物。

          3.均聚物

          新的均聚物开发也是近期人工肾透析膜发展趋势之一。日本东丽株式社开发了聚 甲基丙烯酸甲酯( PMMA)空心纤维透析膜。1970年丹泽宏在研究反渗透膜时发现在适当的溶剂中将全同立构的PMMA和无规或间同立构的PMMA混合，形成一种固态络合物。这种溶液加热町以形成溶胶，冷却时形成凝胶，他发现改变二类聚合物的比例 浓度，溶胶—凝胶转换温度、水处理温度等条件可以制备具有不同渗透特性的渗透膜， 在这些工作基础上，东丽株式会社从1973年开始开发卒心纤维透析器的工作。他们将二种PMMA溶于二甲基亚砜(DMSO）中，尔后加热到110℃，在溶胶状态下进行纺丝， 冷却后溶胶恢复为凝胶状态，尔后再浸在水中。
          由于DMSO与水可以无限比例混溶， 凝胶中溶剂DMSO逐渐被水所转换，形成孔穴得到透析性能良好的PMMA空心纤维， 一般这类透析膜的渗水性能太高，不适宜血液透析。后来又发展了和纤维素共混的PMMA透析器。太田和夫成功地将它们用于临床。它是世界上个用于临床的合成高分子材料的空心纤维透析器。聚砜也是近年认为生物相容性优异，性能良好的透析膜材料，由于它是疏水性材料，近年来刘它进行亲水改性如：磺化聚砜，研究发现改 性后的聚砜不仅生物相容性改善而且水及溶质清除率均能提高。这类膜剥中分子物质的清除率及对水的超滤率优于其他材料。美国Minntech公司、NMC公司，德国AKZO公司、Fresenius公司均有此产品。Fresenius的产品PS400和血仿膜具有相同的血液相容 性，重复使用效果也好。

          4.其他新型高分子膜捌料近年正在研究开发一些新的膜捌料，用天然高分子材料骨胶原制成空心纤维膜，也具有优异的性能。日本皮革株式会社提出的制法：将2%骨胶原溶液调节至pH为3， 通过一只喷嘴进入到35%的NaCl溶液中，用紫外线辐射1分钟，再用0.1%浓度Na2CO3溶液(含5%NaCl)处理，再以水洗，在40℃下干燥制成外径为372μm，膜厚 24μm的空心纤维，对肌酐的传质系数为4.9×10－4cm／s。海洋甲壳类生物的外壳内含 有大量的甲壳素，它的分子结构和碳水化台物具有相似的结构。用碱对甲壳素进行乙酰处理，乙酰化后生成的壳聚糖溶于酸，这种酸性水溶液可以制成透析膜。实验测定 结果发现这种膜的湿态强度、透水性以及透过中分子量溶质的能力均优于铜仿膜。因此这类来繇于生物体的材料引起了人们极大的关注。
          应当看到，各种新型膜捌料的出 现都有自己的一些特点。对原有的膜材料，特别是与纤维素类膜材料的一砦性能相比， 生物相容性及一些理化性能得到改善。但新晶种的出现及台成膜的应川结果导致治疗 费用的上涨，增加Jr患者经济上的压力。有意义的灶近的统计资料表明，世界范围 内法国透析患者的成活率高、存活期长，而法国使用的膜材料85%以上是传统的铜仿膜，与其他一些国家相比法国足使用其他膜捌料少的国家。这表叫，要提高患 者的成活率及存活期，单纯依赖于使用昂贵的膜材料不一定会解决所有问题，还需与 综合治疗配合。