安全有效性评价—基于器械分类审评模式的临床研究（调查）的一般要求

      何时需要开展临床试验，开展何种形式的试验以及临床试验开展到何种程 度才能证明器械的安全有效性，是涉及临床的各章重点论述的问题。其中，开展临床试验的必要条件是：即使已开展了实验室实验、模拟实验和临床替代试 验并提供了必要的常识、公理、应用历史、经验数据、文献等证据，仍无法充 分解除对人体使用时安全有效性的疑虑，且这一疑虑的主要原因来自于器械在 设计原理、预期用途、关键材料、供应能源、工作方式、功能结构的创新性所产生的对安全有效性的不确定性、无法预知性或不可控性。反之，通过临床前 实验／试验和其它证据，能够证明安全有效性，则无须开展临床试验。

      节 用于评价的分类 通过第六章和第七章的论述，可以得出清晰的结论：如果出于评价的目的，或者从评价的角度看，能够按照以下分类方法区别对待不同类型的器械并提出上市前的临床要求，将为我们理清思路、更好地把住市场准入关奠定坚实的基础。 根据目前我国的常规分类方法，把医疗器械划分为三大类。在此基础上，作者试图将医疗器械分为创新性医疗器械和实质性等效医疗器械，并对由此产 生的这六种类型产品的临床适用性进行了说明（表1）。财于无论是还是重 新申报进入市场的器械，以下情况都应符合第五章的要求。从第二节说明中可 以看出，实质性等效类产品的临床调查数量大幅减少或免除，无论其是否具有高风险。而绝大部分实质性等效类中低风险器械可以不用再进行临床调查。低风险创新性器械无须开展临床研究或调查。这样可以节约大量的社会资源，减少不必要的浪费。

       第二节 对六类器械临床和注册情况的说明

      1．创新性类：经分类界定后，无须临床研究，实行备案制。

      2．实质性等效类：无须临床调查，实行备案制。

      3．创新性第二类：实行注册制，无须提出临床方案审批的申请，经分类界 定后，实行针对安全有效性简化或合并的即期临床研究。例数不少于300例。 如果某些技术特性必须通过进行人体试验满足或达到精确测量或精确控制的目的或必须满足精确性要求，就需要大样本量的临床研究。申报器械包括体外诊断试剂或新型血压测量装置，可能需要1000例（含）以上的临床研究数据，应 足以反映误差率水平，并可能需要与标准值进行比较（见第二十六章第二、三节和第二十七章有关内容）。

      4．实质性等效第二类：申报实行注册制，重新申报无变化或无重大变 化实行备案制。申报一般无须开展临床调查，除非因真实性被怀疑而被审 评机构（审评中心）要求开展临床调查。

       5．创新性第三类：实行注册制，需要提出临床试验申请。经分类界定后，预期用于人体的关键器官或组织，这些关键器官或组织具有难以替代性（如用于角膜、心脏、生殖器官等的产品），应执行严格的上市前临床研宛。临床研究 应为大样本量（试验组300例以上）的三期临床，样本量应从小逐步扩大，并且严格控制。其他产品可在完成期小样本量临床安全性研究和初步有效性 研究后，即可批准有条件上市，然后在有条件上市期间进行第二、第三期临床研究。高风险产品往往还需要观察即期、近期和远期安全有效性。 对于某些技术特性必须通过进行人体试验才能满足或达到精确控制、测量 或诊断目的，且需要大样本量统计的器械，如体外诊断试剂、新型血压测量装置、计划生育类产品，需要1000例（含）以上的临床研究数据，并经常需要与标准值进行比较。对于用于关键疾病或不适的创新性器械（如用于心血管系统、 中枢神经系统），如果器械的误操作、失效或者发生与设计用途不一致的意外， 可能会直接或马上造成患者死亡的，也需要大样本量试验，一般会要求样本量 超过1000例，甚至高2000例（见第二十六章第二节内容）。 如果出现不能满足预期的结果或重大不良反应，需要扩大样本量再进行试验（见第二十六章第二节有关内容）。

      6．实质性等效第三类：申报实行注册制，需提出临床调查申请；重新 申报无变化或无重大变化实行备案制。 满足适用性产品安全和性能标准要求的器械、与被比较器械的技术指标相比无重大变化的器械无须临床调查；或自愿进行临床调查，一般5 - 10例，即 期观察结果，高风险器械观察期长可达一年以上。 
      对于技术指标无法比较（也无适用标准可以参考）且声称为实质性等效的器械，需要进行试验组不少于120例的临床调查（少量脱落是可以被接受的），以确认实质等效性。 对于特殊类型医疗器械，如体外诊断试剂，可开展即期大样本量临床调查，并与误差率水平相适应。

      第三节 解释通常情况下，对实质性等效产品的要求包括：申报产品符合已经发布和／或实施的国家／行业针对产品建立的性能标准，这意味着产品在市场上已经比较成 熟。此时申报产品在申报注册时，仅进行必要的实验室实验、模拟实验或替代试验和／或自愿开展的（无性能标准时需要开展规定数量的）临床调查就能 满足上市的条件（见第十章的有关内容）。 通常情况下，对于诊断或检查、诊断类医疗器械，或者血液净化装置、心脏除颤器等直接治疗器械，仅需要观察和评价即期安全有效性。而对许多治疗类器械的安全有效性的确定需要观察即朝、近期乃至远期效果，并且需要结合 疾病种类、部位、器械特性、使用方法和途径、国家规定的或的标准评价方法等综合考虑观察期的充分性。 即使是实质性等效医疗器械产品，由于包括高风险医疗器械（如长期植入 类器械）在内的第三类器械在生产工艺不稳定等方面的影响，可能造成重大伤 害，所以，特殊情况下，进行适当观察期和观察数量的临床调查是合理的。 对于需要通过临床研究来验证控制率和精确率的创新性器械，可以开展更大样本量的临床研究（可参考第二十六章有关内容）。 
      在境外临床研究（调查）资料无法证明或不能充分证明产品的安全有效性 时，审查人员可以要求申报产品在境内开展临床研究或调查。 模拟实验及临床试验的替代试验：非接触人体的器械在进行效用性评价时采用模体或动物来模拟人体环境的方法替代临床调查可以被认为是充分的。条件是：一般情况下，器械可以模拟人体环境，在人体使用时也不会产生对人体的安全性问题或无显著影响，并不会产生新的或不同的生理学或生物学反应（见第三十二章的有关内容）。 对于临床的监管，不仅局限于上市前，还要对某些高风险、用于生命支持 或长期植入式器械开展上市后或有条件上市后的跟踪（见第二十五章）。这样，就可以实现建立全面的器械临床监管体系的目的。