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与医疗器械评价有关的通行做法、基本认识、政策解读以及政策期望——政策解读

文章来源:安全有效性评价发布日期:2014-04-03浏览次数:19414

        第三节 政策解读
      一、标准化建设
      医疗器械标准是为保证器械在临床上能够安全有效使用或发挥作用而制定 的满足基本安全和性能要求的指标、检测方法及相关说明性文件。 国家标准化组织如国际电工委员会(IEC)和国际标准化组织(ISO),有关国家都已制定或转化了大量针对医疗器械的安全和性能标准。我国也有相关 标准化委员会负责制订和修订相关的国家和行业标准或转化国际标准等工作。 由国家质量技术监督管理部门委托相关标准化技术委员会及其分支机构组 织相关机构和人员制定、修订、转化、发布、实施(废除)的用于对生产、销售、维修和使用的同类医疗器械进行规范的标淮为国家标准。由国家食品药品监督管理部门相关标准化技术委员会及其分支机构组织相关机构和人员制定、 修订、转化、发布、实施(废除)的用于对行业内生产、销售、维修和使用的 同类医疗器械进行规范的标准为医药行业标准(简称行业标准)。国家/行业标 准是专业技术法规或规范,是法律/法规/规范的专业表现形式。国家标准 (medical device national standard)分为强制性标准(以GB表示,例如 GB9706. 1-2005)和性标准(以GB/T表示,例如GB/T 16886. 1-2001),行业标准(medical device industry standard)分为强制性标准(以YY表示,例如YY0708-2009)和性标准(以YY/T表示,例如YY/T0467-2003)。除了国家/行业为同类器械制定的通用安全标准和并列安全标准 之外,国家/行业还为具有相同预期用途的同类医疗器械制定专用安全标准,也可认为是技术性能标准或性能标准。该类标准主要对已经证实安全有效性且具 有相同预期用途的同类器械的性能指标制定满足临床安全使用的基本要求。

      与新药一旦批准正式进入市场就要被立即编入药典的情况不同,对子医疗器械, 国家/行业在制定专业标准(专业标准应包括特定器械的专用安全要求和技术性 能指标要求两部分)时一般应遵循两个重要原则:一个是标准所指向的具有特定预期用途的器械种类已经证明其安全有效性;

      另一个是该类器械已经形成产 业或已实现规模生产和销售,需要由生产同类器械的制造商和用户代表等相关机构和人员参与制定,并在能够满足临床安全有效使用的基础上形成共识性的基本规范。虽然已合法上市,但仅由个别制造商生产的器械一般难以建立公开标准。医疗器械国家/行业标准的发布和实施速度通常都赶不上创新性器械的发 展步伐。且对于创新性医疗器械而言,即使是同类器械,也可能存在或多或少的技术区别,但都可以满足安全有效性使用要求。要求生产同类器械的多数制 造商对所生产的器械的指标形成统一认识,一般都需要一个过程。

      另一方面, 被批准合法上市的创新性器械的技术指标一般情况下不会及时、全面地公开, 或出于规避专利的原因,无法完全仿制。这就造成初仿制的器械需要通过适 当的临床调查来证明其与已合法上市器械具有实质等效性。 国家/行业标准应及时修订,以适应器械技术指标的变化或提升以及预期用途的变化或扩大(有些器械的预期用途在原有基础上进一步扩大或提升,需要 修订国家/行业标准以适应这种变化)。右些国家/行业标准已经不适应器械发展状况,或者器械本身已经不适应临床安全使用的要求,或者技术已经落后应该 被淘汰,则应及时废止相关国家/行业标准。

      一般情况下,一旦同类器械的技术性能标准建立,申报器械在符合通用安 全标准要求的同时,只要证明符合该性能标准的要求,并且在临床适应证或预 期用途上与已合法上市的被比较器械相比没有新增或扩大,即具有实质等效性,就无须再开展严格的临床试验来证明产品的安全有效性了(但有时制造商会自主开展一些临床调查和模拟实验)。这种“实质等效性”应允许一些非重大变化的存在。在没有专业安全和性能标准可以依据的情况下,才需要开展规定例数 的临床调查工作证明器械的实质等效性(见第八章有关内容)。

      一、强制性标准和性标准的含义和区别 1.强制性标准(以GB或者YY表示) 强制性标准是由国家或行业监管部 门或权威机构发布和批准的、关于某类器械在通常情况下必须满足的基本指标和要求;是为证明器械满足安全性或性能要求,由相关方所达成的共识性的、 满足基本安全要求或低性能条件的目标和条款。强制性标准的目的和作用是建立技术门槛或壁垒:不符合共识性的安全有效性基本要求的器械无法进入市 场。强制性标准通带情况下应是强制性要求的。但随着认知的不断深化,标准的一些指标或条款在特定情况下可以不是要求的。有时,在强制性标准中也存在性条款。在个别情况下,制造商可以通过论证和风险分析的方式或 有关实验/试验提出例外情况或替代情况,只要能够证明同样符合或满足安全性 要求或技术性能要求,一样可以被认可。强制性标准是一条可以证明器械安全 性的便捷的途径,但不一定是的途径。通常情况下,制造商会自愿 选择引用或适用这些标准。同时,并不排斥选择例外或替代方法来证明安全性,其例外或特殊情况在具有合理的理由时也是可以被接受的。安全性要求的主要目的是防止器械出现故障时对人体产生意外伤害或非预期伤害,或防止器械出现失效或不应有的故障或被干扰的情况发生等。性能指标是为实现器械安全有 效使用所必须达到的基本技术性能要求。

      2.性标准(以GB/T或者YY/T表示) 性标准也是技术法规,但性标准或者强制性标准的条款仍然是强制性的,同时又可能不是唯 一的。原因是该类器械可以选择的安全或技术路线或形式具有多样性的特点, 选择其中的任何一种路线或者形式都可以满足安全有效性要求,不便于统一规 范。标准在某些指标上往往会提供两个或两个以上的路径供制造商自愿选择, 或豁免该祭款的适用,或用其他条款替代该条款,以证明选择某个路径的实验 或豁免该条款或替代该条款同样可以证明器械满足基本的安全性或者性能的要求。如果制造商不准备采用这种成熟的标准,就需要提供其它方法、证据 或理由证明同样可以满足器械的安全性要求。但是,一旦制造商无法满足安全标准所指向的、共识性的所应该达到的安全目标,则是不能被接受的。

      需要注意的是,一旦器械的设计原理或某些特性,如体内植人物、一次性 使用器械(如导管、电极、输注用具、储液用具等)等与人体直接接触或通过管路与人体体液、血液或组织接触的材料的材质、应用部件的工艺结构、器械 的重要物理特性或物理形态(如固态变为粉状物或液态等)、能源供应的形式或 大小、器械的预期用途等发生了改变,准备引用的国家/行业标准就可能不完全适用甚至完全不适用了,不可生搬硬套。 医药行业外(或其他行业)发布和实施的标准不作为强制性标准进行要求 是合理的。如有特殊需要或者对申报器械种类特别重要,可先由审评机构(审评中心)对外公布相关要求的过渡期限,并在行业内由相关标准技术委员会将 可用于规范医疗器械安全和/或技术性能要求的行业外标准转化为行业内标准, 再对申报器械进行要求。无隈制地强制要求制造商应符合行业外的标准的行为是不应被鼓励的。由于历史原因,我国劳动管理部门也制定过高压氧舱的安全 技术标准,卫生管理部门也制定过一些器械安全和/或技术性能标准(以WS表 示),到目前为止,很多都已经被转化为医药行业标准了。

      三、执行标准的方法和意义

      国家/行业制定的安全和技术性能标准是为了使同类器械的生产和使用的风险降低或得到有效控制,同时也是为了给该类器械的安全或技术性能建立基本要求和统一规范(见第五章内容)。从标准发布到标准实施,应设立一定的过渡期(一般1~2年),是为了给制造商充分的时间以便对其所生产的器械进行设计修改、工艺完善、制造过程修改等。原则上,在标准从发布到实施的过渡期内,实质性等效器械的制造商可以自主选择是否主动引用新发布但未到实施日 的标准,旧的标准仍然可以引用。标准实施后就必须引用并在生产过程中执行, 以满足新的强制性要求(见本章第三节标题二)。一旦引用和执行了针对申报器械制定的安全和性能标准,就意味着产品的安全有效性得到了切实的保障,再 要求开展临床研究的意义也就没有了,除非申报器械还有未被证实的、新的能够直接或显著影响安全有效性的指标或用途。

      四、对国家/行业标准及注册产品标准执行情况的合法性的判断
      为获得器械的上市批准,一般应由国家或省级食品药品监督管理部门认可的第三方机构对所管辖类型的器械展开测试,也可以在一定条件下,与风险评 价的方法结合进行。而正式生产后的产晶检测,一般由制造商进行自测并规定 检测项目。目前在国际上存在一种趋势,即同一制造商在对前期已开发产品执行标准的基础上,对新开发的升级产品中与前期产品相比未发生变化的部分更 多地采用风险评价的方法以确认没有额外风险,从而无须再进行检测,进而减少检测力度。
      这样,可以节省大量不必要的重复项目的检测数量、检测时间以及检测费用。从评价的角度看,这应该是可以允许的(在我国还需要一定的时 间达成共识,才具有较强的可操作性)。在对升级产品开展风险评价时,需要结合诸如器械前后的结构、物理形态(如粉状变成液态或固态变成粉状等)、材质、配比比例、组合方式、杂质含量是否发生改变及变化对安全有效性的影响等,以及是否发生不良反应和上市历史等综合因素进行判定。

      五、注册产品标准

      注册产品标准是用于申报产品上市以及上市后的产品生产、销售和宣传, 由制造商负责制定的、被中国食品药品监督管理部门批准或认可的、用于反映 和规范本企业生产的器械种类的全部安全和技术性能参数的质量控制文件。 医疗器械不同于药品,具有安全和性能指标较多的特点。即便是同类器械, 由不同制造商制造也可能会有性能指标的差异,无法保证完全一致。所以,需要每个制造商根据本企业生产的器械的技术特性,编制既能满足国家/行业制定 的安全和技术性能标准要求,又能反映器械自身其余特性的注册产品标准。 注册产品标准的实质就是以制造商的名义编写的,并以注册产品标准的形 式,对申报器械满足各类医疗器械国家/行业强制或标准要求以及例外情况 的说明,以及针对器械超出国家/行业标准规定范围之外的特殊安全和性能指标及其检测方法的详细描述。

      一般情况下,各制造商所生产的产品的指标是无法 由国家/行业标准的内容完全涵盖的。不能由国家/行业标准涵盖的安全和/或性 能指标部分,应由制造商单独说明并给出检测方法。 器械合法上市后,制造商还要保证所生产的器械持续有效地符合国家/行业 标准的变化和新的国家/行业标准的实施,及时修订已上市器械的注册产品标准 内容并及时补充检测(此种情况下,一般不需要重新注册,仅在注册证到期后再注册)。
      同时,诸如已制定的国家/行业标准未规定的特性或者符合国家/行业标准所规定的个别特性发生了改变或提升,也应及时对注册产品标准进衍修订 并检测,或在器械本身发生重大变化时开展临床试验和/或申报注册(参见第四 章“一些重要的定义”中的“重大变化”、“非重大变化”和“创新性医疗器械” 的定义,以及第九章、第十章、第二十章和第二十一章的有关内容。)注册产品标准是对制造商生产和销售行为的合法性进行监管的标准和依据,同时也是对制造商从事产品宣传和销售活动合法性的约束,是制造商市场信用的基础。
      注册产品标准是制造商对其生产的产品实施质量控制和保证的依据,属于制造商建立的质量保证体系中重要的具有技术规章性质的内控文件,应妥善保管,并根据国家/行业要求的变化和器械自身的技术变化及时修订。注册产品标准仅适用于规范本企业所生产的产品,不具有外延性和普遍适用性。注册 产品标准应受中国食品药品监督管理部门的监督。

      六、在用器械的标准符合性

      已销售并在临床使用的器械(在用器械)无须满足产品销售后新发布和实 施的国家/行业标准的要求。也就是说,新的标准对在用器械不具有约束力,在 用器械仍按旧标准执行。但如果在用器械已经严重不能满足新的安全标准的要求,并被认为对人体构成了重大危害,制造商应制订器械的回收或更新期限,并和用户协商解决(境外先进国家的监管当局制定丁一些细化的召回制度,可供我国的政策制定者借鉴,由于召回制度不属于医疗器械评价范畴,本书未进 行详细阐述)。同时,制造商应加强对器械的跟踪,以便及时制定出临床操作规范和形成针对适应证的详细操作指南性文件、风险防范措施以及必要的定期维 护、部件替换和检修程序等。制造商应对器械或重要部件规定明确的使用寿命、 次数、期限或使用条件的说明。制造商还应对用户进行定期的必要培训,并对 器械开展定期更换、保养、维护、清洁、灭菌或消毒等工作(关于器械跟踪的 其他要求可详见第二十五章的有关内容)。

      七、注册证有效期内的生产和经营合法性要求 注册证按现有规定要求每四年一换证。在注册证有效期内,如果器械发生了重大变化,制造商应及时申报重新注册;如果发生了非重大变化(如第四章 定义的那样),应申请备案。由变化或改进引起的注册和备案的时间不受四年规 定的限制。在注册证有效期内,如果所引用的行业标准或国家标准发生了重大 变更,或新的国家/行业标准已经实施,制造商需要及时在生产过程中执行新的 国家/行业标准,哪怕注册证还没有到期,并需要在质量体系、注册产品标准和出厂检验报告中体现对新国家/行业标准的执行情况。
      注册证到期前可以不用委托第三方检测机构进行检测,除非制造商的自检能力有局限。在注册证到期需要换证时,应及时委托由政府认可的第三方进行注册检验。 在注册证有效期内生产昀产品为合法生产的产品,否则,超出有效期生产 的产品将被视为非法产品。原注册证过期以后,销售在注册证有效期内生产的产品为合法销售。制造商在产品注册受理后的审评期间、未获得注册证前得到的任何受理凭证、资料补充和修改通知等都不作为产品已经合法上市的依据和 证明。

      八、对《医疗器械生产质量管理规范》的理解

      我国国家食品药品监督管理局于2009年12月16日发布了《医疗器械生产 质量管理规范》(以下简称《规范》)和《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗 器械实施细则》,逐步开始对部分采用无菌包装的一次性使用、介入、长期植入 (有源、无源)器械种类(包括设备的一次性使用无菌配件或应用部件)要求按照《规范》(GMP)进行生产,并且正在逐步扩大应符合《规范》(GMP)的器械目录范围。《规范》是在对质量管理体系要求的基础上,增加或细化了对无菌 医疗器械的生产厂区内外无菌环境要求、保证器械无菌的工艺和过程要求、生产用水的洁净要求、对生产环境中人员的无菌要求、无菌包装及保质期要求等一切可能对器械的终无菌性能产生影响的条款,以及提出对直接或间接接触心血管系统、淋巴系统、中枢神经系统的原材料的可追溯性的要求等,用以规 范这类器械在生产过程中的控制和验证。这一规范性要求是生产无菌医疗器械的制造商应注意的趋势。