从注册新规中的临床评价要求谈监管的科学性

        新版《医疗器械注册管理办法》出台了, 其中“第四章 临床评价”是个亮点, 一个不小的进步。过去在临床试验与临床评价方面的概念混淆, 现在以科学的态度理清了之间的不同, 接受了全球协调工作组(Global Harmonization Task Force, GHTF)的科学管理思想。以后不必去做那些不必要的试验, 而必要的试验应该是充分的。科学的管理不是强权管理, 所以是否可以免做试验, 不是由某部门、某机构来断然决定的。《医疗器械注册管理办法》第二十二条的做法是科学的: 一方面需要制订一个免做试验的产品目录, 便于执行法规的操作; 另一方面是对未列入目录的医疗器械, 以科学的态度来评价其安全和有效, 而不是一味肯定或否定。 
        医疗器械不同于药品, 大多数医疗器械在临床上应用不是产生药理和病理的变化, 临床评价和试验的做法也就有别于药品。但长期以来人们对此的认识不清, 因此医疗器械监管的法制进程中有曲折。 
        在医疗器械法制建设的初期, 规定了医疗器械的注册申请必须做临床试验, 甚至试验的病例数不顾不同产品、不同试验目的而定位30~50个病例。有个生产X射线诊断仪几十年的国有企业, 为开发一个新的规格(如300mA), 也必须要做临床试验。企业明知这所谓的临床试验并不能达到任何验证和确认目的, 无奈之下以假报告来搪塞。作假固然不应该, 但法规的制订者是否也应该反思一下其监管的科学性呢? 反过来, 以30~50个病例获得临床试验结论的“高血压”、“糖尿病”治疗仪居然也能上市, 临床试验只为有一份报告而已。那个阶段假的临床试验报告盛行, 幸好监管部门及时发现并采取了“真实性核查”, 临床试验的“假报告”时代终结。 
        但临床试验问题并没有完全解决, 医疗器械的安全有效评估(技术评审)中,哪些必须要由临床试验来获得证据? 需要做临床试验的医疗器械究竟应该怎么做临床试验? 临床试验机构的试验人员也很茫然, 于是一时借鉴了药品的临床试验的方法, 包括临床试验基地、试验方案的设计与统计方法的应用。显然不是所有的医疗器械都可以被这些方法所套用的, 例如某留置针的临床试验仅为证明能否正常输液而对照已上市产品进行试验, 这样的临床试验结果是在试验前完全可以预料到的。试验本是为求一个未知的结果,这样已知结果的试验不能说是真正意义上的试验, 只能称为“伪试验”。但大多数的医疗器械注册过程必须有这样的“试验报告”, 虽然知道是毫无意义的试验, 但无奈之下为了注册不得已而为之。耗费了宝贵时间、用金钱堆积的“临床试验报告”, 除了滋生了一些专做“临床试验”的咨询机构, 对医疗器械的监管并没有带来实质性的益处。“假报告”虽然抑制住了, 而“伪试验”却盛行,一些培训机构对医疗器械企业大讲临床试验的统计学意义、优效性、非劣效性对照等,而其实这些企业中大部分是不需要这样做试验的。 
        这次发布的《医疗器械注册管理办法》次在法规中提出了临床评价的要求, 把临床评价与临床试验区分开来, 符合国际科学监管的潮流; 正在制定的“临床评价指导原则” 也将明确临床评价的意义和原则。期望“假报告”、“伪试验”时代结束, 科学监管的时代到来。 
        然而一个新概念的接受或许是要有个过程, 而把这概念应用在具体的操作执行, 还需要研究一些方法或措施。 
        先从认识说起, 习惯于应用细则的, 总期望有个细则来指导其行动, 如哪些医疗器械可以免做临床试验, 期望有一个目录, 机械地区分哪些需要做试验和哪些可以免做试验。其实是否需要做临床试验是由注册申请人所持有的证据是否充分来决定的, 在这个原则下由申请人来决策, 而不是某机构或某审评人员主观设定。但任何一个原则的掌握首先是需要对原则的理解。目录的做法虽是简单(甚至不担负责任), 但不科学, 一是目录之内的风险由目录制订者承担了, 这是承担不起的;二是目录之外的, 哪怕有足够理由和充分证据的也被拒绝, “伪试验”还将继续。如何准确掌握原则, 必须要理解和认识, 包括申请人和注册评审人都需要学习和理解。还有对临床评价与安全有效评价的关系, 如果认识不到, 临床评价或许也会走个形式, 达不到预期目的。 
        其次, 如何做好临床评价, 这是个新课题, 虽然有GHTF文件指导, 但毕竟是个原则, 需要学习和理解, 要由专业人士结合具体产品来解析原则的含义, 目前这方面还是非常缺乏, 甚至可以说是个空白点。一些企业对临床评价的理解也只是搜集一些论文, 搜集一些同类产品的技术数据做个对比, 然后把资料堆积成为一个临床资料, 没有之间的逻辑联系, 比如没有表明某学术文章中的哪些临床数据被运用作为设计的输入, 也没有对这些数据的评估与分析。一些企业还期望一个临床评价的“模板”, 然后把数据套用进去成为一个评价报告。 
        再者, 要认清临床评价的意义所在, 对申请注册的企业来讲, 注册申请人应该知道自己设计的产品的临床需要(预期用途), 哪怕是在免于临床试验目录内的医疗器械, 也不应该是简单的模仿。某些产品不同制造商的参数不完全一致, 只有对自己申请注册的产品有一定的认知, 才能有效控制风险, 对产品不断改进和生产出高质量的产品。通过临床评价可以提高对产品的认知。对审评人员来说, 临床评价报告是证明安全有效的重要证据, 无论是临床评价人(注册申请人)还是注册审评机构的审评人员都要关注证据的充分性。这次发布的注册管理办法提出的安全有效基本原则, 把注册审查的各要素看成了一个评价系统, 申请人安全有效基本原则的清单需要阐明安全有效的充分性, 而评价报告则是提供了证据, 所以只要从临床评价报告核对安全有效清单里需要有临床证据来证明的技术参数或临床特点, 就可以毫无遗漏地评审其证据的充分性。这将便于审评人员系统的评审。审评中逐条核对, 将临床报告提供的证据与“清单”核对是保证审查人员充分审查的很好的方法。 
        新发布的《医疗器械注册管理办法》对临床评价的要求, 在科学监管的道路上迈出了重要的一步, 后面的实施和执行的路程还很长, 或者说还有很艰难的路程要走, 但至少从此看出了方向, 那就是科学监管。 
        本文选自《世界医疗器械》2014年第9期