AIDS：“先激活再杀死”策略治疗HIV感染可能危及病人的大脑

 2016年12月13日//---组合药物疗法可成功地长期控制HIV感染，但是迄今为止，完全清除这种病毒和治愈病人的目标受阻于HIV躲藏于细胞中并且长时间保持潜伏状态的能力。如今，在一项新的针对恒河猴体内与HIV存在密切亲缘关系的猴免疫缺陷病毒（SIV）的研究中，研究人员发现如果HIV潜藏在大脑中，那么一种提出的治疗策略可能会产生适得其反的效果，而且让事情变得更糟。
一种提出的HIV治愈策略是先激活再杀死（shock and kill），即首先利用所谓的潜伏逆转试剂唤醒体内潜伏的HIV病毒，使得它们容易遭受病人免疫系统的攻击，然后通过与抗逆转录病毒药物组合使用，清除绝大多数被感染的细胞。
但是在这项针对感染上SIV的恒河猴的研究种，研究人员发现这样的一种策略可能导致潜在有害的大脑炎症。相关研究结果将发表在2017年1月2日那期AIDS期刊上，论文标题为“Reactivation of simian immunodeficiency virus reservoirs in the brain of virally suppressed macaques”。
论文共同作者、美国约翰霍普金斯大学医学院分子与比较病理学教授Janice Clements博士说，“大脑容纳重要的HIV病毒库的潜力使得一旦激活潜伏的HIV就可能产生危险，但是在HIV领域，这并未获得太多的关注。我们的研究针对这种先激活再杀死的治疗策略的潜在意外后果提供忠告。”
论文作者、约翰霍普金斯大学医学院分子与比较病理学助理教授Lucio Gama博士说，长期以来，HIV研究着重关注预防和开发控制这种病毒但不会它的抗逆转录病毒疗法，从而将HIV感染转化为一种可控的慢性疾病。
人们正在追求的一种治愈策略就是发现一种“唤醒”HIV病毒库中的病毒，迫使它自我现身。但是，Gama说，如果HIV病毒库存在于大脑中，这可能是有问题的，而且研究人员已有一些证据：在当前的抗逆转录病毒药物组合被开发出之前，已有很多艾滋病痴呆症病例产生。他说，“研究已证实HIV能够感染血液中的单核细胞，而我们知道单核细胞会进入大脑。”但是没有研究已确切性地解答了在长期治疗下，病人体内的大量潜伏性HIV病毒库是否能够在大脑中得到维持---这部分上是因为在尸检中，人们并不清楚在大脑中检测到的HIV是来自脑细胞本身，还是来自周围的血液。
就这项新的研究而言，Clements、Gama和他们的合作者们利用抗逆转录病毒药物治疗三只感染上SIV的短尾猴一年以上的时间。随后，他们给其中的两种短尾猴注入巨大戟醇-B（ingenol-B），即一种被认为“唤醒”这种病毒的潜伏逆转试剂。Gama说，“我们真地未观察到任何显著的影响。因此，我们将巨大戟醇-B和另一种潜伏逆转试剂伏立诺他（vorinostat）组合使用，其中伏立诺他也用于一些癌症治疗中，让癌细胞容易遭受免疫系统攻击。”在整个实验期间，这些猴子都继续接受它们的抗逆转录病毒药物治疗。
Gama说，在这种组合治疗10天后，一只猴子仍然保持健康，另一只猴子产生脑炎症状，而且血液测试结果表明存在活跃性的SIV感染。当这只猴子的病情恶化时，研究人员人道地杀死它，仔细地将血液从它的体内清除，因此这种病毒的血液来源不会影响他们对它的大脑的研究。测试结果表明SIV仍然存在于它的大脑中，但是仅存在于分析的众多区域中的一个：加工视觉信息的枕叶皮质。他说，这个受影响的区域是如此之小以至于“我们几乎错过了它”。
Gama提醒道，他们对感染SIV的猴子的研究结果可能并不适用于感染上HIV的病人。他说，也可能存在的另一种情形：脑炎是暂时性的，能够自我恢复。不过，他说，这些结果表明在寻找将HIV从病毒库中驱赶出来然后将这种病毒从体内的方法还需要额外的谨慎。

Reactivation of simian immunodeficiency virus reservoirs in the brain of virally suppressed macaques

Gama, Lucio; Abreu, Celina M.; Shirk, Erin N.; Price, Sarah L.; Li, Ming; Laird, Greg M.; Pate, Kelly A. Metcalf; Wietgrefe, Stephen W.; O’Connor, Shelby L.; Pianowski, Luiz; Haase, Ashley T.; Van Lint, Carine; Siliciano, Robert F.; The LRA-SIV Study Group; Clements, Janice E.

doi:10.1097/QAD.0000000000001267