青少年发病的成人型糖尿病诊治进展2

4 MODY的分子病理学
对于目前鉴定出的所有易感基因而言，尽管各自的作用机制不同，但它们均可导致葡萄糖刺激后的胰岛素分泌不足，而非胰岛素抵抗，胰岛素相关抗体常为阴性。以常见的MODY2和MODY3为例看一下它们的分子病理学变化。 MODY2为GCK基因突变而致。GCK在胰岛β细胞高度表达，其催化磷酸从三磷酸腺苷( AIP)到葡萄糖的转移，以形成6一磷酸葡萄糖(G-6-P)，是胰岛β细胞利用葡萄糖产生ATP的起始和限速步骤。GCK在B细胞内起到葡萄糖感受器的作用。GCK基因突变的患者GCK的mRNA表达异常或缺失时仅有50%的GCK活性。

GCK活性的下降会导致I3细胞内的ATP产生减少，刺激β细胞分泌胰岛素的阈值升高和胰岛素的释放减少。MODY3为HNF-1A基因突变而致。HNF-1A是一种转录因子，参与胰岛素分泌的调节，也与胰岛B细胞的发育有关。HNF-1A、HNF-1B和HNF-4A共同参与了一个转录因子相互作用的网络。它们在胚胎发育期共同发挥作用，调控基因的表达。在胰岛β细胞中，这些转录因子调节胰岛素基因和在葡萄糖转运、代谢及线粒体代谢过程中涉及蛋白的表达，均与胰岛素分泌有关[2-5]。

另外，导致MODY4的PDX基因是在胰腺发育中起重要作用的转录因子，其活化可促进胰岛素、生长抑素、葡萄糖激酶等胰腺β细胞重要基因的表达，是胰腺干细胞诱导分化为胰岛素分泌细胞的必要条件之一。其他导致MODY的所有基因均在胰岛B细胞中表达，均参与胰腺发育和胰岛素分泌，杂合子突变即可导致与B细胞功能失调相关的糖尿病。MODY患者存在对一系列刺激物（特别是葡萄糖）反应的分泌障碍。

这种情况常早于高血糖的出现[2]。在某些MODY类型中，还可见到肝肾功能的异常，这反映出相关基因在这些组织中也有表达。 其他影响胰岛素敏感性的非遗传因素（感染、青春发育、妊娠和很少情况下的肥胖）可能会诱发糖尿病的发作并影响MODY者的高血糖程度，但它们在MODY的发展过程中并不起到重要作用[3]。

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5 临床表现和治疗

常见的MODY类型临床表现为儿童、青少年或年轻的成人无症状的轻度血糖升高，同时伴连续数代糖尿病家族史，并呈常染色体显性遗传。有些患儿可能会存在轻度高血糖很多年，有些可在出现持续高血糖之前若干年，已存在不同程度的糖耐量低减，一般在成年期才诊断为糖尿病，不同类型MODY的临床表现有所不同。无临床表现的MODY不需要药物治疗，提倡健康的生活方式；有临床表现的需要口服降糖药或胰岛素治疗，见表1 [1-8]。