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儿童异位促皮质素综合征追踪发现支气管肺不典型类癌1例 1

文章来源:中华实用儿科临床杂志发布日期:2017-01-13浏览次数:246

库欣综合征( cs)是肾上腺产生皮质醇过多(内源性)或持续摄入糖皮质激素(外源性)引起的临床症候群[1-2]。内源性CS包 括3种不同的病理来源:垂体、肾上腺和异位性。cs中约15 010为 异位cs( ECS) [3-4],由垂体外恶性肿瘤自发分泌促皮质素 ( ACTH)引起。皮质醇增多症在儿科少见,异位ACTH综合征 ( EAS)就更少见。手术切除是EAS的根本治疗方法,但寻找肿瘤的过程有时十分困难。现将1例皮质醇增多症患儿诊断EAS, 临床表现严重,全身反复影像学检查寻找异位肿瘤病灶无结果, 为缓解临床症状,进行腹腔镜手术切除双侧肾上腺,追踪3年基本恢复正常生活,现将肿瘤的诊疗经过进行分析,以提高对该病的认识。

1临床资料
患儿,男,10.5岁,因“反复肺部感染1.5年,阵咳4d”住武 汉市儿童医院呼吸内科。1.5年来3次因左下肺肺炎于呼吸科住院治疗,本次因阵咳4d,咳黄脓痰,痰中带血丝0.5d,再次入院。呼吸科寻找反复感染病因查血皮质醇增高,诊断“肺炎、鹅口疮、皮质醇增多症”转内分泌科。病程中未服用糖皮质激素。起病以来患儿精神、睡眠欠佳,食欲一般,大小便正常。追问病史,患儿从小较消瘦,起病1.5年来无明显诱因出现体质量增长过快,平均约1kg/月,食欲较过去有所增加,无明显身高增长加速,无头疼、头晕,无视物模糊,无吐泻,无明显多饮多尿。患儿出生史、家族史及预防接种史无特殊。

(1)入院体检:血压114/69mmHg(l mmHg=0.133 kPa),体质量42 kg(位于75~ 90百分位),身高139cm(位于25百分位),头围54cm,体质量指数(BMI)21.8(位于85—90百分位),满月脸,皮肤红润,毛发多,口腔内多量白色膜状物不易拭去,咽部充血,双肺呼吸音粗,心脏听诊无异常。双侧大腿各可见近10条紫纹。

(2)辅助检查:血皮质醇8:00 AM1320nmol/L(正常范围171~ 536 nmol/L),8:00PM l 133 nmol/L(64~ 327 nmol/L)。尿游离皮质醇(UFC)606.3μ,g/L( 29.0~214.0 μg/L).ACTH 134 ng/L(O—46 ng/L)。骨龄9岁,骨质疏松。胸部CT:左下肺炎,左侧胸膜增厚,胸膜腔少量积液。双肾上腺B超及CT未见明显异常。蝶鞍区MRI未显示 明显异常。

(3)治疗及转归:入院后予抗感染,对症治疗,患儿咳嗽、咳痰症状缓解,出院。住院期间患儿出现行动缓慢,起身困难。建议转院进一步明确病因。患儿出院后2个月,体质量无明显改变,再次咳嗽、咳痰,转院就诊,完善相关检查,胸片及胸部 CT再次提示左下肺阴影,予抗感染对症治疗后,考虑异位ACTH,行左下肺病灶切除术。术后病检示:炎性改变。此时患儿 已无法正常站立及行走。期间行肾上腺薄层CT、正电子发射断 层扫描( PET-CT)、MRI检查,对肾上腺大小有争议。转院至北京某医院。实验室检查:ACTH 105 ng/L(O~ 46 n/L)。皮质醇8:00 AM 262.9μg/L(40.0~223.0μg/L),午夜0点242.0μg/L。K+2.7 mmol/L。口服糖耐量试验:0min 4.8 mmol/L, 30 min 10.6 mmol/L,60 min 12.4 mmol/L,120 min 10.4 mmol/L,180min9.6 mmol/L。大剂量地塞米松抑制试验:对照日UFC>2175 μg/24 h,ACTH 154 ng/L,试验日地塞米松每次lmg,每6h用药共24 h,试验日次日24 h UFC:1 458.54 μg/24 h(12. 30~103. 50 μg/24 h),抑制率<50%;ACTH 102 ng/L。

(4)影像学检查:生长抑素受体显像(示踪剂99mTc标记的奥曲肽):未见异常。 肺部CT示:与老片相比,左侧膈肌抬高,左肺段膨胀不全。两侧局部胸膜增厚。增强未见明显肿大淋巴结影。胸腰椎MR平扫: 广泛性骨质疏松。颈部CT、腹盆腔CT、胰腺薄层CT、全身DWI扫描、全身18-氟脱氧葡萄糖一正电子发射计算机断层(18-FDG-PET CT)扫描均未发现异常。双侧岩下窦取血(BIPSS):ACTH:股静脉53.6~61.9 ng/L;左颈内静脉60.4 ng/L;右颈内静脉51.8 ng/L;左侧岩下窦57.7 ng/L,右侧岩下窦73.1 ng/L,不支持垂体源性ACTH增多。5个月后行腹腔镜右侧肾上腺全切术。 病理检查报告示:右侧肾上腺,大小5.5 cm×3.5 cm×0.89 cm, 重7g,体部表面见灰黄色结节2枚,直径0.5 cm,符合肾上腺皮 质结节性增生。右侧肾上腺切除后,查皮质醇8:00 AM 399.5
μg/L;24h UFC 26. 28 mg/L(O. 12~1.35 mg/L),ACTH105ng/L。 6.5个月后行腹腔镜左侧肾上腺全切术。左侧病理结果:肾上腺 大小4.5cm x2.5cm x1.Ocm,重9g,表面大片被包膜,光滑结节样,扁平,切面灰黄,灰褐实状,质中,符合肾上腺皮质增生。双侧肾上腺切除后24 h UFC<0.2μg/24 h,7个月后复查ACTH429 ng/L。 双侧肾上腺切除后,开始予糖皮质激素和盐皮质激素的替代治疗,患儿各种症状改善。3~4个月开始行走。1年7个月后回到学校。一直比较消瘦,皮肤较黑。反复随访检查血ACTH -直 高。3年9个月后胸片发现左肺上叶直径2~3 cm肿块。发现肿瘤20d后手术切除肿瘤。术后病理检查为不典型类癌,已 有纵隔淋巴结转移,摘取5枚淋巴结病理检测,4枚有肿瘤转移。出院后每3个月随访,监测ACTH水平及纵隔淋巴结大小,病情稳定。目前仍在回访中。

 2讨论
由垂体之外分泌ACTH的肿瘤引起的CS相关临床疾病称为EAS。典型cs常见的临床表现包括中心性肥胖、高血压、糖耐量受损/糖尿病、多血质面容、紫纹、多毛、月经稀少/闭经、肌无力和骨质疏松。少见特征有精神改变、色素沉着、痤疮、低钾性碱中毒等。常起病隐匿,易延误诊断。影响下丘脑一垂体一肾上腺轴分泌激素的因素很多,分泌调节灵敏,有时间节律性,有的激素正常范围太宽,有的半衰期太短,临床卜需要按照诊断和鉴别诊断的步骤[3-4],反复检测,相互印证,才能避免误诊误判。EAS病灶的寻找较困难,没有哪项检测 准确率能达到100[3]。本例患儿经过反复的血皮质醇检测、 ACTH检测、24 h UFC检测等实验室检查,确诊为ACTH增高引 起的皮质醇增多症。但对患者而言关键问题在于病灶的部位,即ACTH来自哪里,垂体还是垂体外肿瘤?

大剂量地塞米松抑制试验用于鉴别ACTH来源于垂体还是异位肿瘤。其原理是垂体肿瘤保持着部分负反馈机制,而异位ACTH肿瘤常常是自发的,不能被抑制;肾上腺性cs的自主性皮质醇分泌和垂体大腺瘤的ACTH分泌也不能被抑制。但要警惕 的是少数分化程度高的神经内分泌肿瘤(如支气管、胸腺和胰腺的类癌)也可能像垂体肿瘤一样对反馈性抑制敏感。该患儿大剂量地塞米松抑制试验中,UFC虽然被抑制约50010,却无法确定ACTH的来源。

在垂体尚未出现影像学异常之前,ACTH依赖性cs患儿临 床、生化检测、放射影像学结果不一致或模棱两可时,进行BIPSS检测ACTH浓度是有效的鉴别诊断方法[3-4]。垂体分泌ACTH至 垂体静脉分支,然后汇集入岩下窦,岩下窦血ACTH浓度如果明 显高于外周血,岩下窦血与外周血基础ACTH比值>2,ACTH释 放激素刺激后>3时提示垂体ACTH的异常分泌。Ilias等[5]报道,21%和26%的EAS患者对地塞米松和ACTH释放激素刺激试验有假阳性反应,因此BIPSS是鉴别诊断好的检测。BIPSS是准确和可靠的鉴别CD与EAS的方法,敏感性88%~1000/o,特异性900/0~100[1-3]。该该患儿BIPSS ACTH没有中枢一外周的梯度改变,所以排除垂体源性ACTH增高,后诊断EAS, 寻找肿瘤病灶。有时异位ACTH肿瘤太小时发现十分困难,可能在确诊ACTH依赖性cs后随诊若干年,才能发现肿瘤的位置,给患者带来痛苦,也给治疗带来困难,本例患者就是这样。

 由于EAS的治疗只能是肿瘤的切除,准确的定位起着关键作用。常规的影像学检查很难定位隐秘、无痛的肿瘤,尤其是支气管类癌。文献报道,30%~ 50%的ACTH依赖性cs用常规的影像学方法如CT、PET、MRI、内镜超声和生长抑素受体(SSTR)闪烁扫描找不到病灶[1-2]。然而,一旦怀疑EAS,CT仍然是定位颈、胸、腹部类癌的。遗憾的是本病例发病时肺部CT及左下肺切除后病理检查均未发现肿瘤,3年后才通过CT找到病灶。

约80%典型和60%非典型的支气管类癌表达高浓度SSTR, 生长抑素受体扫描( SRS)亦为定位肿瘤的手段之一。奥曲肽可以高亲和力与SSTR-2、SSTR-5结合。奥曲肽扫描发现病灶一般 限于5 mm。Zemskova等[6]报道,奥曲肽扫描敏感性为57%,阳性预测值为79%。至今支气管类癌SSTR亚型的表达研究甚少。本病例进行奥曲肽扫描,但没有发现阳性结果,因此也间接说明 生长抑素的治疗对该患儿无效。

 氟-18-脱氧葡萄糖扫描用于确定高增殖活性肿瘤,其敏感性 640/0,阳性率53%,比SRS特异性更高,可改善对小的肿瘤的敏感性,但其结果依赖于肿瘤的代谢状况[7-8]。本病例18-FDG-PET扫描结果阴性,表明其支气管类癌代谢活性不高。近研究报道 进行镓-68 DOTATOC-PET扫描有望成为EAS定位的新方法[9]。

 病程早期寻找ACTH升高刺激肾上腺增生的影像学证据的过程给患者增加了负担。患儿反复血液检测ACTH均增高,血清皮质醇增高及临床表现也证实了这一点。但ACTH作用的靶器