小儿术后静脉自控镇痛安全性探讨

 作者：兰州大学第二临床医学院（金平、陆凤娇）；兰州大学第二医院麻醉科（石翊飒）

阿片类镇痛药物为主的患者静脉自控镇痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）是小儿术后中重度疼痛治疗的主要方式，普遍适用于几乎所有年龄段小儿。PCIA集药理学、心理学和镇痛机制于一体，个体化用药，患儿更易接受，具有良好的镇痛效果，但是受阿片类药物副作用、实施管理过程和镇痛装置等多种因素作用，小儿患者使用PCIA的安全性和相关高危因素倍受关注，其安全性及相关争议性话题探究有助于提高对术后使用PCIA患儿呼吸抑制等副作用的认识，减少相关危害。
1.药物相关副作用
1.1阿片类引起的呼吸抑制（opioid-induced respiratory depression，OIRD）
OIRD主要与阿片类μ受体相关，表现为呼吸频率减慢和通气量降低，严重者发生缺氧和心搏骤停，OIRD引起的死亡事件至少是普通呼吸抑制的100倍。Chidambaran等就纳洛酮拮抗阿片类药物导致小儿呼吸抑制的回顾性分析发现，不满6岁的患儿使用阿片类药物镇痛时OIRD发生率达1.31%。使用自控镇痛的患者呼吸抑制发生率达0.5%。212例小于6岁的患儿，由护士或家长代理实施术后静脉镇痛时，窒息和缺氧发生率达1.7%。在控制条件下的临床试验中观察的副作用发生率可能无法反映临床实践中观察到的发生率。OIRD是小儿使用阿片类镇痛药物严重副作用和致死的主要原因，但其发生率缺乏准确的数据报道，而且很多可能已发生的副作用并没有得到真实报道。OIRD的发生率与药物特性、小儿自身生理特性和手术因素相关，是多种因素共同作用下的个体差异增加小儿阿片类药物的使用风险。
不同的阿片类药物在不同年龄段小儿群体的药效动力学和药代动力学具有差异，尤其是使用吗啡的新生儿和婴幼儿可能更易发生呼吸抑制。小儿患者对疼痛和阿片类药物的敏感性差异巨大，遗传学差异改变阿片类药物的代谢、血脑屏障转移和斗受体的结合能力，使阿片类药物在小儿群体使用产生很大的个体差异；Jimenez等在一项前瞻性研究中发现，不同种族小儿使用吗啡的效果和副作用有显著性差异。Sadhasivam等通过219例白种人小儿实施相同标准吗啡静脉注射镇痛，发现性别会影响吗啡的镇痛效果和副作用，女性患儿需要更多的吗啡类药物。Biesiada等通过前瞻陛研究发现基因对预测小儿扁桃体切除术后呼吸抑制具有重要临床意义。
随着医学的发展，小儿术后疼痛敏感性相关的基因ABCBl和OPRM研究显示，基因多态性与阿片类药物个体间差异及其副作用关系密切。基因和个体差异对小儿阿片类药物使用具有重要意义和指导作用，在一项以114对双胞胎为试验对象，针对基因与阿片类药物镇痛效果和副作用的双生子研究显示，基因在阿片类药物的敏感性和副作用差异性相关因素中的比重达到30%。小儿围手术期OIRD发生的高危因素包括肥胖、呼吸睡眠暂停综合征、手术类型、合并呼吸道疾病等。同样的观点在多项研究中均有报道和证实。不同类型手术发生呼吸抑制的程度有所不同，涉及气道和额面部的手术患儿术后更易发生呼吸抑制。
Subramanyam等研究扁桃体切除术术后严重并发症索赔案例发现，外科因素占38.9%，麻醉相关因素占36.7%，阿片类药物相关因素占16.3%；对于睡眠呼吸暂停等因素行扁桃体或腺样体切除术患儿尤其关注呼吸道症状，需专门制定相关术后镇痛方案。医院内小儿呼吸抑制大多发生在术后24 h之内，在夜间入睡时，使用阿片类药物的同时使用中枢性镇静药物咪达唑仑易致镇静过度和呼吸抑制。
1.2神经毒性
小儿使用PCIA时患儿家属更趋于关心阿片类药物对小儿神经系统的影响。关于阿片类药物的神经毒性研究显示，早产儿使用高剂量的芬太尼会造成小脑损伤及小脑直径相对小于同龄小儿。阿片类药物神经毒性主要针对于年龄较小而且长期使用阿片类镇痛药物的患儿而言，小儿术后PCIA维持时间相对较短。目前国内外就阿片类镇痛药物的神经毒性还存有争议。
1.3其他副作用
阿片类药物引起的恶心呕吐、皮肤瘙痒等副作用可降低患者信任度和医师自信心。在一项以芬太尼为主的PCIA回顾性分析中发现，小儿比成年人更易发生恶心呕吐，其发生率为20%～30%，呼吸抑制事件的发生率低于老年人。严重的恶心呕吐会导致患儿不良预后，镇痛泵内添加止吐药预防性止吐的效果也受到质疑Ⅲ1。手术结束前联合不同机制的止吐药物预防小儿术后PCIA中阿片类药物引起的恶心呕吐效果较好。
2.人为相关因素风险

2.1疼痛评估和处方书写
Mc Donnell对5 935例小儿用药不良事件报告分析发现，涉及到阿片类报告多达507份。PCIA的严重不良事件主要来源于阿片类药物过量，过量的药物主要来源于医源性处方错误。小儿术后麻醉性镇痛药物处方由实习医生书写大约有3%的错误会导致严重的不良后果。小儿用药处方错误率高于成年人，这些错误率主要来源于对小儿疼痛性质的判断失误、对镇痛药物的认识不足和选择错误等。准确有效的疼痛评估是小儿PCIA治疗安全性和有效性的前提和保证，结合多种评估方式，实施安全有效的疼痛治疗和护理尤为重要。但是小儿疼痛评估受到年龄、认知、民族等多种因素影响，即使疼痛评估金标准在小儿群体的可信度和有效性亦受到质疑。一个标准化的适用于小儿疼痛评估的工具或仪器仍然有待开发。
2.2代理镇痛治疗的安全性
小儿术后镇痛治疗时，自控镇痛是“金标准”，低龄和认知功能障碍的患儿由家长或护士代理镇痛的安全性是具有争议性的话题。Voepel-Lewis等研究发现父母代理实施术后静脉镇痛和患儿自控镇痛严重副作用发生率均超过22%，针对家庭使用阿片类药物检测家长对疼痛和阿片类药物相关副作用信号的认知和应答结果表明，家长缺乏对阿片类药物相关不良药物反应的认识。Anghelescu等发现纳入研究的患儿静脉自控镇痛金标准组与父母、护士代理镇痛组的并发症都很低，具有同样的安全性，但是其安全性与父母的受教育程度以及对于授权者代理人术前宣教密切相关。D'Arcy就这个具有争议性的问题阐述认为代理镇痛可以小心地在安全和副作用易受控制条件下实施。父母或护士代理镇痛时需要对代理人筛选、培训，给予患儿更多的监护和关注。
2.3小儿术后呼吸抑制判断和监测
现阶段小儿PCIA实施过程中通过呼吸频率和血氧饱和度判别呼吸抑制并不是佳措施，因为患者呼吸频率正常时也可能出现呼吸抑制，也未见统一的小儿呼吸抑制评判标准。通常，小于6个月的患儿呼吸频率小于16次/min，6个月～1岁小儿呼吸频率低于12次/min，3～10岁呼吸频率小于10次/min，10岁小儿呼吸频率小于8次/min，可判断为呼吸抑制，同时血氧饱和度下降幅度达到基础值的5%～10%、镇静过度、嗜睡均需考虑呼吸抑制，必要时可结合血气分析。但是很多严重呼吸抑制事件都是在严密监测下发生的，即使呼吸频率正常也可能已经发生了呼吸抑制。
术后能够较长时间连续无创监测，患儿更易接受的PEIC0：监测技术在预防小儿术后使用阿片类药物引起的呼吸抑制方面有重要价值和意义怛7I。客观准确的呼吸抑制监测指标可提高小儿PCIA的安全性和应用范围。
3.镇痛泵机械和程序设置相关风险

3.1镇痛泵机械故障
国外报道镇痛泵的机械相关故障发生率较多，譬如阻塞、组件失灵等。美国食品药品监督管理局记录的PCIA不良事件报告回顾性分析显示，所有2 009例报告中，1 590（79.1%）涉及镇痛泵设备自身不良事件，但是这些设备和机械问题均不是引起呼吸抑制等严重不良事件的主要因素。小儿PCIA由于机械故障致死国内外报道较少，相比成年人而言，小儿特殊群体镇痛泵机械故障可能会造成更严重后果，建议使用精确性和稳定性更好的装置。
3.2镇痛泵程序设置
Paul等对25 198例术后自控镇痛统计显示，镇痛泵程序设置错误率为0.08%，相对较低。小儿镇痛泵运行程序的设置，单次按压输注剂量（Blous）按照公斤体重计算，并通过调节剂量和浓度保证单次剂量的有效性和安全性。锁定时间与药物种类和剂量相关，家长或护士代理实施术后镇痛和镇痛泵内使用吗啡的患儿相对延长锁定时间，理想的锁定时问研究较少。是否需要背景输注剂量亦具有争议：Chen等通过随机对照试验发现，低剂量背景输注在成年人PCIA中会增加阿片类的消耗量，不会增强镇痛效果，反而增加副作用，引起痛觉过敏；但是Doyle等研究显示小儿患者PCIA使用吗啡背景输注剂量为4μg·kg-1·min-1，并不会增加副作用，相反有利于夜问睡眠；White等在无年龄限制的随机试验中发现低剂量背景输注和小剂量Blous镇痛模式提高患者镇痛满意度且不增加副作用。不满5岁的患儿，需要父母或护士代理实施镇痛，通常需要较高的背景输注剂量，如舒芬太尼0.04μg·kg-1·min-1背景输注不会降低其安全性。
4.其他

阿片类镇痛药物为主的小儿PCIA使用的同时可能掩盖患儿新出现的疾病症状，掩盖术后并发症，如无痛状态剧烈活动致伤口破裂等。维持一个适宜的疼痛评分有利于排除其他并发症。其次，镇痛泵内药物混合使用的理化性质稳定性和安全性有待进一步探究。静脉自控镇痛泵与其他药物同一静脉通路输注安全性同样需要关注。国内对于小儿术后静脉自控镇痛具有争议性的相关问题针对性研究较少。
5.小结

小儿静脉自控镇痛可有效缓解各个年龄段小儿不同程度的疼痛，提高患儿及家属的满意度，总体安全有效，但是有诸多副作用，如阿片类药物相关的呼吸抑制、恶心呕吐等。所以小儿使用PCIA时须严格筛查，避免产生呼吸抑制的高危因素，制定IJL PCIA标准化实施流程和提高急性疼痛服务质量，加强呼吸质量和镇静深度评估，制定应对副作用的有效措施。随着转化医学和医学发展，镇痛药物基础研究和临床应用相结合有利于小儿基因和遗传药理学的研究。稳定的疼痛评估仪器和患儿易接受的PETCO2监测技术研发用于预防呼吸抑制。以多模式镇痛理念为主，应用智能化PCIA管理系统，保证患儿用药安全。
来源：国际麻醉学与复苏杂志2017年2月第38卷第2期