癌症早筛液体活检，我们离成功还有多远？

如今我们已经拥有了先进的测序技术和计算手段。下一代测序技术让我们能够分析血液中的无细胞肿瘤DNA（cfDNA），而机器学习算法能够从大型数据集中发现不同癌症类型的分子特征。结合这些技术开发的液体活检已经被用于帮助晚期癌症患者选择佳疗法和监控癌症的进展。

而开发癌症早筛检测是液体活检研究人员关注的更为雄心勃勃的目标。目前的早筛和诊断手段存在着多种局限性：有些具有侵袭性，例如肺部和乳腺组织活检，以及结肠镜检查；而其它检测手段可能出现较高的假阳性结果，让它们只能用于相对风险较高的人群。例如，对肺癌来说，吸烟历史是决定是否建议个人接受CT扫描检测肿瘤的重要因素。

液体活检理论上可以填补现有早筛和诊断手段中的多处空白，但是在这些检测从理想变为现实之前，它们仍然需要克服许多挑战。

癌症早筛检测的两种主要模式

目前处于开发阶段的癌症早筛检测可以分为两大类：一类是泛癌检测，它们可以检测多种癌症的存在。这类检测在发现癌症的同时，也需要准确判断癌症的组织起源。这类早筛检测的例子包括GRAIL公司开发的早筛检测和Guardant Health公司开发的LUNAR检测。另一类早筛检测使用更具有针对性的检测手段来发现少数几种癌症或特定癌症种类。例如，位于加州旧金山的Freenome公司在开发一种早期诊断结直肠癌的液体活检。近日成立的Thrive公司开发的针对卵巢癌和胰腺癌的早筛检测在去年获得了FDA授予的突破性医疗器械认定。

决定选择哪种早筛检测进行开发需要对不同因素进行考量，其中包括早筛检测的科学基础，以及特定癌症患者具备的未竟需求。例如，Freenome公司选择开发结直肠癌早筛检测的理由非常直接。“结肠镜检查已经证明，如果能够在癌症早期发现癌前病变，对结肠癌的治疗有重大影响。越早确诊，患者生存期越长，这是我们选择结直肠癌的原因。”该公司首席科学官Jimmy Lin博士说。

而GRAIL公司的早筛检测能够在一个测试中检测超过20种癌症的存在。其中包括12种致命癌症类型，它们会导致三分之二的癌症死亡。这一重大未竟医疗需求是促使GRAIL开发泛癌早期检测的原因。

如何防止早筛检测中的假阳性？

对早筛检测的评估中有两个关键性指标：特异性（specificity）和敏感度（sensitivity）。敏感度指的是在人群中发现阳性患者的比例，而特异性指的是检测发现的阳性患者是真正阳性的比例。如果没有癌症的患者被检测标注为癌症阳性患者，那么这些阳性患者被称为假阳性患者。

对于癌症早筛检测来说，将假阳性结果的比例降到低非常重要。因为假阳性结果会导致患者接受更多的不必要的后续检测，而这些测试将给患者带来更重的身心和经济负担。业界专家表示，一款成功早筛检测的假阳性比例应该在1%以下。而达到这一目标，需要根据大规模的试验数据对检测进行优化，另一种策略是除了使用cfDNA以外，加入其它生物标志物来提高检测的特异性。

▲CancerSEEK早筛检测图示（图片来源：约翰-霍普金斯医学院官网）

例如，GRAIL公司目前在进行多项大型临床试验，对该公司开发的泛癌早期检测进行检测和优化。该公司的循环无细胞基因组图谱（Circulating Cell-free Genome Atlas, CCGA）研究是一项前瞻性、观察行纵向研究，旨在描述癌症患者和健康志愿者血液重癌症基因组信号的特征。这项研究募集了1.5万名参与者。该公司的STRIVE研究募集了10万名需要接受乳房X光检查的女性。该公司的SUMMIT研究将募集大约5万名50-77岁的老年志愿者，他们在注册时没有确诊患有癌症。

“任何早筛检测都需要从成千上万参与者中获得的证据的支持，这样我们才能把真正的癌症信号与生物噪音区分来开，预测癌症的组织起源，指导医生们正确选择诊疗的下一步。”GRAIL公司的Kelsey Grossman女士说。

由于癌症的复杂性，为了提高检测的特异性，早筛检测通常会使用其它的生物标志物来辅助对DNA片段的检测。例如，GRAIL公司的早筛检测使用DNA的甲基化信息来对检测进行优化。这款优化的早筛检测已经获得了FDA授予的突破性医疗器械认定。GRAIL公司也在近日举行的美国临床肿瘤学会年会上公布了这一检测的优异结果，它的特异性超过99%，而平均灵敏度为76%。

而Thrive公司的CancerSEEK泛癌早期检测不但检测与8种特定癌症相关的60多个DNA序列的存在，而且检测8种与癌症相关的蛋白质生物标志物的存在。在2018年《科学》上发表的研究表明，这款早筛检测能够以超过99%的特异性和70%的灵敏度，对8种癌症类型进行早期诊断。

癌症早筛检测真能够改善患者的预后么？

通过早筛检测更早发现癌症应该让患者获得更久似乎是理所当然的结论。然而，支持这一结论的科学证据病不多。这不但是早筛液体活检需要面对的问题，也是其它早筛检测需要面对的问题。例如，乳房X光检测是乳腺癌早筛的标准检测方法，但是它对患者生存期的影响仍然是一个具有争议的话题。在结直肠癌和卵巢癌领域，科学研究已经表明，肠镜和宫颈涂片检测等早筛检测对这两类癌症发病率和致死率的下降有重要的贡献。

对于早筛液体活检来说，证明它们能够帮助挽救生命还为时过早，研究人员现在的目标是证明它们能够更早地发现癌症。由于液体活检的侵入性较小，患者更可能接受早筛检测，因此它们能够在发现癌症方面发挥更大的威力。“如果我们能够提高患者对早筛检测的依从性，很多生命将得到挽救。“Guardant Health的联合创始人之一，AmirAli Talasaz博士说。

对于所有开发癌症早筛液体活检的研发人员来说，他们的共同理想是：未来癌症的早筛检测成为年度常规体检的一部分，只用一、两管血，就可以像检测胆固醇一样筛检癌症。随着早筛液体活检的表现越来越好，研究人员收集的临床证据越来越多，这一理想有可能更快成为现实。

参考资料：

[1] Betting on Blood. Retrieved June 24, 2019, from https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/betting-on-blood/

[2] 5 questions facing companies developing liquid biopsies for cancer screening. Retrieved June 24, 2019, from https://www.statnews.com/2019/06/19/liquid-biopsy-cancer-screening-five-questions/

[3] Cancer? This researcher says he can see it in your blood. Retrieved June 24, 2019, from https://www.technologyreview.com/s/613599/cancer-this-researcher-says-he-can-see-it-in-your-blood/