生物起搏器，让“受伤”的心跳动起来

严重的心率减慢会导致人晕厥、猝死等，安装心脏起搏器是治疗心率减慢患者的主要手段。心脏起搏器通过电击持续且规律地刺激心脏肌肉，从而维持心脏的持续跳动。目前，临床常用的心脏起搏器是电子起搏器。电子起搏器可以有效延长患者生命并提高其生活质量，却存在不能随情绪或激烈运动做出自主调节、需要定期更换、安装前后或安装位置的不同易引起并发症、易受电磁波干扰，且不适合儿童使用等缺点。因此，研发生物起搏器，为患者进行正常的生理起搏，成为医学界当下研究的热点之一。

起搏器的发展历史

20世纪50年代，台电子起搏器诞生。初的电子起搏器并非完全植入人体，而是通过将细导线的一端植入心脏，将另一端连接交流电源来发挥作用。这样带来的问题是，患者的活动范围仅限于导线所及之处，还会受到停电的影响。1957年，全球台半导体化、电池驱动的可携带起搏器问世，使用这种电子起搏器，患者行动自由，且不必为断电担忧。

从1957年代固率型产品问世至今，心脏起搏器已发展60多年，经历了“固率型-按需型-生理型-自动型”的升级，对心脏节律感知的灵敏度不断提高。起搏器的功能也从单一治疗缓慢性心律失常，发展到治疗心电紊乱（如房颤、室颤）和非心电性疾患（如心衰）等多种疾病。从品种来看，目前市场上的电子起搏器主要分为单腔、双腔和三腔3种类型，主要区别在于电极导线的数量以及放置位置。

近年来，电子起搏器相关技术在不断进步，优势也越来越明显，如体积越来越小、电池寿命越来越长等。但是其局限性也同样明显，无论其多么趋近人体生理结构，对于正常心脏起搏来说，都是一个异位起搏点。而且电池电量有限，特别是对于青少年来说，一生中可能要更换数次起搏器。此外，电子起搏器还非常容易受到外界电磁干扰。

因此，研发生物起搏器，为患者建立正常的生理起搏成为医学界研究的重点。生物起搏器可以随机体的生理状态自动调整心率和房室同步，感染风险低，且可以避免电极脱位、断裂和心肌穿孔等问题的发生，也不会受周围环境中的电磁场干扰。对于患者来说，植入生物起搏器不受年龄限制，无需更换电池和电极。此外，生物起搏器比电子起搏器更便宜、、更灵敏，可通过心脏导管技术在创伤更小的情况下实现心脏生物起搏或消融后重建心脏生物起搏点，还可根据治疗需要在心房或心室不同区域进行多部位移植，从而达到治疗缓慢性心律失常、心肌梗死，以及通过双心室起搏治疗晚期难治性心力衰竭的目的，操作难度远远小于植入三腔电子起搏器。

生物起搏器两大研究方向

当前，针对生物起搏器的研究主要从基因治疗和细胞治疗两个方面展开。

基因治疗

基因治疗是应用基因工程技术，将功能正常的目的基因转移到受损的自律性节律点或特殊传导系统组织中，通过目的基因的表达补充患者缺乏或失去正常功能的蛋白质，或抑制体内某种离子通道基因的表达，使心脏中的非起搏细胞具有自律性，心脏的起搏和传导功能得以恢复。

目前，围绕基因进行心脏起搏的研究主要有3个方向：超级化激活的环核苷酸门控通道（HCN）基因转染、定向整流钾电池（IK1）的抑制，以及心肌细胞膜β受体表达的上调。

细胞治疗

细胞治疗包括2种方法：一是起搏细胞移植。主要是将供体有较高自主节律性的心脏细胞移植到受体的心肌细胞层，作为受体心脏新的起搏点替代功能已发生障碍的原有节律点，并启动心脏的电和机械活动。二是干细胞治疗。该疗法通过对干细胞进行诱导分化，使其成为具有起搏和传导功能的细胞，可以替代或修复受损的组织细胞功能，恢复心脏的起搏和传导功能。

生物起搏器研究进展

窦房结细胞自体移植法

2007年，上海第二军医大学附属长海医院胸心外科张浩研究团队以成年犬为实验对象，将其窦房结细胞进行自体移植，未出现免疫排斥和肿瘤形成等问题，这项研究对生物起搏器的研发探究具有实用价值。

对于心脏的节律跳动来说，窦房结的作用至关重要。它是心脏节律性活动的起搏点，同时也控制正常心脏的活动节律。窦房结中含有许多具有自动节律性的细胞，称为起搏细胞。正常情况下，窦房结每分钟可发出60～100次冲动信号，信号传导至全心各处，支配心肌的收缩与扩张。在张浩团队的研究中，研究人员正是利用了窦房结起搏细胞的功能，制作出了生物起搏器。在该项目中，研究人员以犬为实验对象，为后续应用于人体打下了基础。不过，获取和移植窦房结细胞的过程会对细胞造成一定损伤，如何让移植后的窦房结细胞长期存活，有待进一步研究。

体细胞重编程法

2014年，美国科研人员在猪的心脏中注射一种基因，成功培育出可以治疗心律异常的生物起搏器，这一成果发表在美国《Science Translational Medicine》杂志上。在这项研究中，研究人员将一种名为“TBX18”的基因导入6只猪的心脏内，从而使一种本来不参与控制心律的心脏细胞转变成为起搏器细胞。研究人员表示，他们接下来将进行更多研究，包括研究该疗法的长期有效性等。

未来，这项研究技术成熟并成功应用于人体后，植入电子起搏器可能发生感染危及生命的心律异常者，以及患有先天性心脏传导阻滞的胎儿将是主要获益人群。

干细胞转化法

2019年，休斯顿大学药理学副教授布拉德利·麦康奈尔（Bradley McConnell）将在脂肪中发现的干细胞转化为心脏细胞，并对其进行重新编程，使其成为生物起搏器细胞，从而开启了心脏起搏器的新时代。

为将干细胞转化为心脏细胞，麦康奈尔将独特的转录因子和质膜通道蛋白混合物注入干细胞中，实现心脏细胞在体外的重新编程，这一研究成果发表在《分子与细胞心脏病学杂志》上。这种新型的生物起搏器样细胞将可作为传导系统疾病或心脏病发作后心脏修复的替代疗法，并弥补电子起搏器的局限性。

生物起搏器当下的研究仍处于动物实验研究阶段，在应用于临床实践之前，还需要研究解决很多问题。比如怎样获得安全高效的基因转染载体、如何获得高纯度以及分化潜能高的起搏细胞、如何保证细胞移植的安全性及功能表达的持久性等。相信随着生物组织工程学的发展，终有一天，生物起搏器能造福人类。

（思宇医械观察供稿）