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基于中国胶质瘤基因组图谱的 IDH野生型胶质瘤分子遗传学特征

文章来源:健康界发布日期:2022-07-07浏览次数:48

胶质瘤是常见的原发中枢神经系统恶性肿瘤,占所有原发脑肿瘤的30%和原发恶性脑肿瘤的80%。根据肿瘤的病理学特征,成人弥漫性胶质瘤可分为WHO II级至WHO IV级肿瘤。近年来,随着分子病理学研究的不断进展,IDH突变已成为胶质瘤分类和评价预后的重要指标。研究显示,超过80%的低级别胶质瘤(LGG)存在IDH突变,而仅有5%的原发GBM存在IDH突变。IDH野生型胶质瘤较IDH突变型胶质瘤预后差,例如IDH野生型LGG的中位OS和PFS仅为22.8月和8.4月,接近GBM的预后。新的cIPMACT-NOW分类中,建议将IDH野生型LGG重新分类为:弥漫性星形胶质瘤,具有胶质母细胞瘤分子特征的IDH野生型胶质瘤。另外,NCCN指南建议,采用GBM的标准治疗方案治疗IDH野生型LGG。鉴于目前学术界对IDH野生型LGG和GBM的对比研究不足,北京天坛医院邱晓光教授团队分析了中国脑胶质瘤基因组图谱(CGGA)中389例胶质瘤患者的信息,探索两种胶质瘤预后和分子特征的差异,以期为上述肿瘤的鉴别和未来的医疗手段提供理论支持。

患者的临床特征

本研究筛选CGGA中850例IDH野生型胶质瘤患者数据,并根据以下条件进一步筛选出389例患者:临床资料完整、年龄大于18岁、新诊断胶质瘤患者、接受标准治疗方案。研究者收集了患者的临床数据和分子病理学信息(如IDH突变、1p/19q LOH、MGMT甲基化状态、PTEN突变等),并收集了140例患者的mRNA-seq数据。

本研究共纳入165例LGG患者和224例GBM患者。LGG患者的中位年龄为42岁(18-74岁,主要为40-47岁),GBM的中位年龄为51岁(18-79岁,主要为47-53岁)。有46.7%(77/165)的LGG患者和60.3%(135/224)的GBM患者接受肿瘤全切。有49.7%的LGG患者和22.3%的GBM患者出现癫痫发作。共有81.2%的LGG患者和84.8%的GBM患者接受放疗,48.5%的LGG患者和71%的GBM患者接受化疗。

分子病理学特征和基因表达分析

本研究中,所有患者的肿瘤组织均不存在1p/19q LOH。有5%的LGG患者存在PTEN突变,11.6%的GBM患者存在PTEN突变,存在统计学差异(p=0.01)。在本研究中,两组患者的MGMT甲基化状态、p53突变、TERT启动子突变和EGFR扩增均无统计学差异。

研究者利用R Studio对140例患者的mRNA-seq数据(共61例LGG,79例GBM)进行监督聚类分析,以获得描述两组患者基因表达水平的基因热图(heat map)。结果显示,IDH野生型LGG和GBM的基因表达水平和基因表达类型存在明显差异。研究者从数据库中选取IDH野生型LGG和GBM相关基因进行基因本体(Gene Ontology,GO)分析。其结果显示,两组胶质瘤的结果截然不同。IDH野生型LGG的差异表达基因主要集中于GTPase相关的信号传导和正调控功能,而IDH野生型GBM的差异表达基因主要集中于凋亡和氧化还原相关功能。

另外,利用KEGG数据库对两组患者的基因表达水平进行相关性分析,结果显示IDH野生型LGG和GBM的信号传导通路规模和功能不同。LGG的差异表达基因主要集中于代谢途径和MAPK通路,而GBM的差异表达基因主要与黏着斑和HTLV-1感染相关。

预后分析

本研究中,IDH野生型LGG患者的OS为55月,中位PFS为44月。而GBM患者的OS为14.83月,中位PFS为9.7月。通过Kaplan-Meier生存分析可知,二者之间的生存差异。利用单变量Cox回归分析,发现LGG患者中MGMT甲基化阳性和未接受放化疗的患者预后较好。另外,WHO Ⅱ级肿瘤的预后明显好于WHO Ⅲ级肿瘤。在GBM中,无PTEN突变、肿瘤全切、术后接受放化疗的患者预后较好。此外多因素分析显示,LGG的预后与MGMT甲基化、TERT启动子突变、TP53突变和发病年龄有关。而GBM的预后与切除程度、接受放疗、接受化疗和发病年龄有关

讨论与结论

本研究发现IDH野生型LGG和GBM在临床特点、分子病理学和基因表达方面存在差异。LGG患者更容易出现癫痫发作,这可能与肿瘤的生长特点相关。本研究中所有患者均不存在1p/19q LOH,这与既往研究一致。另外,GBM患者发生PTEN突变的比例较高。生存分析显示,IDH突变型LGG的预后明显优于GBM患者,但相较于既往研究(如RTOG 9802),LGG患者的预后较差,这可能是由于既往研究纳入了较多的IDH突变型LGG患者。LGG患者的预后与MGMT甲基化阳性、不接受放疗/化疗相关。而GBM患者的预后与无PTEN突变、接受手术全切、接受放疗/化疗相关。

通过对差异表达基因的分析,研究者发现IDH突变型LGG的差异基因表达主要集中于上调信号传导、激活GTP酶活性、正向调节鸟苷酸-核苷酸交换因子活性等方面,这显然有助于肿瘤的进展。而GBM的差异基因表达主要集中于调节细胞凋亡和神经元凋亡,这说明GBM处于高度增殖状态。通过KEGG通路分析,可得LGG的差异表达通路与细胞的增殖、分化和迁移有关,上述通路可以促进肿瘤的生长。而GBM的差异表达通路中,HTLV-1感染途径与一些经典的信号传导通路,如PI3K-Akt和PTEN通路相关。虽然IDH野生型LGG和GBM有很多相似之处,新版NCCN指南也建议将IDH野生型GBM的治疗方案用于IDH野生型LGG,但通过本研究的数据可知,IDH野生型LGG与GBM在临床表现、分子遗传学特征和生物学行为等方面存在差异。针对此类患者的理想治疗方案仍需进一步探索。