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徐兵教授:新药联合方案以及细胞治疗有望为滤泡性淋巴瘤治疗带来新转机 | 2022老年血液高峰论坛

文章来源:医脉通发布日期:2022-07-23浏览次数:47

滤泡性淋巴瘤(FL)是一种惰性疾病,约占中国非霍奇金淋巴瘤的8%。FL目前的生存情况比较乐观,5年无进展生存期(PFS)率为61%,5年总生存期(OS)率为89%。但大部分FL患者至今仍无法治,患者多会复发或转化,且复发次数越多,患者总生存情况越差。在2022年7月9日召开的老年血液高峰论坛上,厦门大学附属第一医院徐兵教授总结分享了FL的诊疗进展。医脉通整理如下。


FL患者预后因素仍在探究中

徐兵教授提到,目前FL治疗面临的主要挑战为患者的复发以及疾病转化。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的分子分型改善了DLBCL的预后。同样的,也有协作组对FL分子亚型进行了探究。英国血液学恶性疾病研究网络(HMRN)对548例FL患者的分子亚型进行了探究,将FL分子亚型分为3类:FL_aSHM型(高负荷异常体细胞高突变[aSHM])、FL_STAT6亚型(高STAT6&CREBBP突变且低aSHM)及FL_Com亚型(无其他亚型特征且KMT2D突变富集);对比3组间特征,结果发现FL_aSHM型中老年患者居多,不同亚型间的OS和转化率无差异;FLIPI校正前,TP53和ARID1A突变与预后差相关,校正后仅ARID1A影响预后;此外,TP53(HR 3.13,95% CI 1.71-5.76)和CDKN2A(HR 2.50,95% CI 1.16-5.41)突变患者更容易出现转化。FOLL12试验结果表明,监测微小残留病(MRD)可预测FL的不良预后;骨髓MRD检测可更好的进行早期预测,诱导治疗后第12个月开始,外周血MRD可代替骨髓MRD检测;PET/MRD结果并不能决定患者一线治疗后是否进行维持治疗,疗程结束时即使患者获得了完全代谢缓解(CMR)甚至MRD阴性,仍需进行维持治疗。


一项来自欧洲11个中心的回顾性研究结果显示,原发难治FL患者是转化的高风险人群。另外一项来自国际上13个中心的回顾性研究结果表明,24个月内病情进展(POD24)是FL的预后不良因素,男性、PS≥2、B2M≥3mg/L及FLIPI高危是POD24发生的4个风险因素。然而,这4个因素并不能完全代表POD24的风险因素。目前,徐兵教授团队正在进行有关POD24风险因素的研究。


初诊FL研究进展

接下来,徐兵教授介绍了初诊FL相关研究进展。2022 EHA上的一篇有关低肿瘤负荷FL治疗的研究结果显示,在低肿瘤负荷的FL患者利妥昔单抗(皮下注射[SC])诱导治疗后给予短期利妥昔单抗(SC)维持治疗后,与未进行利妥昔单抗维持治疗的患者相比,患者完全缓解(CR)率和PFS率均增加(CR率:59% vs 36.3%,P=0.001;4年PFS率:58.1% v 41.2%,P=0.0076)。这表明,对于低肿瘤负荷的FL患者,在CD20单抗周疗4次基础上进行4次维持治疗可提高FL患者的PFS率和CR率。


GALLIUM研究的分析结果也在2022 EHA上进行了更新,结果表明,中位随访8年,与R-chemo(利妥昔单抗联合化疗方案)相比,G-chemo(奥妥珠单抗联合化疗方案)治疗患者的PFS(7年PFS率:63.4% vs 55.7%,HR 0.77[0.64-0.93],P=0.006)、至下次抗淋巴瘤治疗的时间(TTNLT)(7年时未接受抗淋巴瘤治疗的患者比例:74.1% vs 65.4%,HR 0.71[0.58-0.87],P=0.001)均得到了改善。GALLIUM研究之前的试验数据表明,与R-chemo组相比,G-chemo组POD24患者比例更低(9.2% vs 16.3%)。在与CD20单抗联合使用的化疗方案方面,GALLIUM研究结果表明,含有苯达莫司汀的方案有延长FL患者PFS的趋势,其次则为CHOP(环磷酰胺多柔比星、长春新碱、泼尼松);此外,对于23-基因表型高危患者,接受含苯达莫司汀方案治疗获益更大(优于CHOP/CVP[环磷酰胺、长春新碱、泼尼松]方案)。


然而,含苯达莫司汀的治疗方案并不是所有类型的FL患者的优选方案。对于PET/CT的基线大标准化摄取值(SUVmax)≥13(2020 ASH,摘要号2041)和EZH2突变(ICML-162021.E-poster 126)的患者而言,采用R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)治疗获益更高。


在今年ASCO年会上,研究者公布了RELEVANCE研究的数据,R2(利妥昔单抗、来那度胺)和R-chemo方案6年OS率均为89%,复发后治疗缓解率和生存率均无差异。另外一项研究在奥妥珠单抗联合苯达莫司汀方案基础上添加维奈克拉,治疗初诊高肿瘤负荷FL患者,中位随访20.9个月,2年OS率为94.4%,2年PFS率为85.8%。


徐兵教授针对目前FL的治疗总结到,FL一线治疗是根据患者分期进行分层治疗。对于局限期FL患者,放疗基础上联合抗CD20单抗可进一步提高疗效;对于晚期且有治疗指征的FL患者,相较于利妥昔单抗联合治疗,奥妥珠单抗联合治疗可进一步改善患者预后;对于其他高危患者,应根据患者的临床特征和分子生物学异常选择合适的治疗方案。


难治/复发(R/R)FL研究进展

近年来,新药的开发和新药联合方案的应用改善了FL患者的预后。目前有关FL治疗的新药研究靶点包括:B细胞受体(BCR)信号通路抑制剂、表观遗传学调控相关药物、抗体类药物、B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)通路抑制剂、抗肿瘤免疫反应相关药物。

有两项研究探索了伊布替尼单药在R/R FL患者中的疗效,试验结果显示伊布替尼在R/R FL中的疗效并不理想,总缓解率(ORR)分别为20.9%和37.5%,CR率分别为11%和12.5%。但与布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)单药应用相比,BTKi联合治疗可提高患者疗效。ROSEWOOD研究探究了泽布替尼+奥妥珠单抗联合治疗和泽布替尼单药治疗在R/R FL患者中疗效和安全性,研究结果表明,与单药治疗相比,采用联合治疗的R/R FL患者疗效更佳(ORR:68.3% vs 45.8%,P=0.0017;中位PFS:27.4个月 vs 11.2个月,P=0.0040),且该联合方案具有有利的获益-风险特征,在R/R FL患者中具有潜在联合治疗价值。


磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是BCR信号通路中的重要组成部分,可传导上游BCR信号,促进细胞增殖。PI3K抑制剂(PI3Ki)在R/R FL中也进行了很多研究,总体看来,PI3Ki在R/R FL患者中疗效不错,ORR高可达78%,但CR率不高,很少超过20%(表1)。Parsaclisib是一种强效、高选择性的磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂。CITADEL-102研究结果表明,Parsaclisib联合苯达莫司汀和奥妥珠单抗在R/R FL中疗效良好(佳ORR可达76.9%,完全缓解/完全代谢缓解[CR/CMR]率可达65.4%),且安全性可控。该研究结果提示,PI3Ki联合治疗是将来R/R FL患者治疗中很好的研究方向之一。


调控表观遗传学的药物主要有EZH2抑制剂、HADC抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶,其过度激活可促进B淋巴细胞增殖,约20%的FL患者合并EZH2突变。有研究表明,EZH2抑制剂单药治疗R/R FL,EZH2突变患者ORR为69%,EZH2未突变患者ORR为35%。有关EZH2抑制剂联合治疗的方案也有报道,相关研究结果表明,EZH2抑制剂联合R2方案治疗R/R FL,ORR可达91.4%。EZH2抑制剂联合方案也是R/R FL治疗中值得期待的方案。此外,有关HDAC抑制剂伏立诺他的小样本研究结果显示,伏立诺他治疗后患者ORR为49%。研究结果提示,伏立诺他单药疗效尚可,但需与其他药物联用以进一步提高疗效。


维奈克拉是一种BCL-2抑制剂,其研究结果表明,维奈克拉单药治疗R/R FL患者ORR为38%;与利妥昔单抗联合用药ORR为35%;与BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗)联用ORR可达84%。维奈克拉与何种药物联合可进一步提高患者疗效也是目前R/R FL中的研究方向之一。目前,徐兵教授团队也正在进行相关研究。


此外,R2方案在R/R FL中显示出不错的疗效(Augment研究:ORR为79%,CR率为32%;Magnify研究:ORR为72%,CR率为42%)。含来那度胺的三药联合方案也是R/R FL中的研究热点之一。一项Ib/II期研究结果表明,PD-L1+奥妥珠单抗+来那度胺联合方案治疗R/R FL患者,ORR可达78.1%,CR率可达71.9%,3年OS率为90%,3年PFS率为68.4%。值得一提的是,该研究还进行了亚组分析,结果表明,对于POD24患者,该三药联合方案疗效与非POD24一致。


双特异性抗体在R/R FL中疗效也不错,单药应用CR率可达50%以上(表2)。还有研究对双特异性抗体联合用药进行了探究,且疗效也相当不错。Mosunetuzumab(CD20/CD3双抗)联合来那度胺治疗R/R FL,ORR可达92%,CMR可达77%。Glofitamab(CD20/CD3双抗)单药应用ORR可达81%,与奥妥珠单抗联合应用ORR可达99%,CMR可达73.7%。Epcoritamab(CD20/CD3双抗)与R2方案联合治疗ORR可达99%,CMR可达92%。徐兵教授表示,双抗联合治疗的应用有望为R/R FL患者治疗带来新的转折。



此前,CAR-T已在R/R FL中显示出良好的疗效与安全性。2022 EHA上有一项研究对Tisa-cel和阿基仑赛治疗R/R FL中的疗效和安全性进行了比较,结果表明,调整基线特征差异后,输注Tisa-cel和阿基仑赛疗效可评估的患者之间ORR、CR率和PFS相当。


总结

徐兵教授总结到,以CD20单抗为基础的治疗方案是FL的主要治疗方案,这些免疫化疗方案已改善了FL患者的预后,但由于POD24和转化,大部分FL患者仍无法治。随着新药的不断涌现,不同的药物联合方案以及细胞治疗在FL患者中展现出的良好疗效,给FL患者的治疗带来了新的希望。相信在未来FL的预后会越来越好。