学贯中西，放眼“氏”界丨百花齐放，聚力前行——2022 POST ASCO&EHA，大咖共话淋巴瘤治疗进展

精进不休——DLBCL一线治疗优化方案

ASCO& EHA亮点呈现

（1）维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）关键III期POLARIX研究亚洲亚组人群结果与全球研究一致，Pola-R-CHP方案较R-CHOP方案提高DLBCL一线治疗2年PFS达7.7%，降低36%疾病进展、复发或死亡的相对风险^[1]。

（2）POLARIX探索性研究多变量分析支持Pola-R-CHP在双表达（BCL2+/MYC+）DLBCL患者中的PFS获益^[2]。

（3）Pola-R-CHP与R-CHOP组间周围神经病变（PN）发生率或严重程度均无差异，绝大多数PN事件为1级^[3]。

（4）Pola-DA-EPCH-R一线治疗侵袭性B细胞NHL研究中，Pola 1.8mg/kg联合DA-EPCH-R达到其主要安全性终点，仅观察到3/18例DLTs^[4]。

专家视角

赵维莅教授 上海交通大学医学院附属瑞金医院

DLBCL是一组可治好疾病，但仍有40%患者一线治疗后失败，为了在R-CHOP治疗的基础上进一步提升疗效，众多领域学者做出了诸多尝试，但均无法撼动R-CHOP一线治疗的“天花板”地位，直到靶向CD79b的ADC药物Pola出现，给了我们信心。POLARIX研究证实Pola-R-CHP方案成为初治DLBCL领域20年来超越经典R-CHOP的治疗方案。本次ASCO公布的POLARIX两项亚组研究很关键，首先是亚洲亚组分析，纳入的中国患者占50%以上，结果显示亚洲患者获益与全球一致，这为Pola未来在中国获批一线治疗DLBCL提供了的关键证据；其次是改善MYC、BCL-2双表达的不良预后，这为高危分型患者中Pola的应用提供了依据。此外，还有一些基于R-CHOP的联合方案一线治疗高危DLBCL患者的单臂研究，包括联合双特异性抗体、BTK抑制剂、来那度胺等，均显示出初步的疗效和安全性，有待进一步研究探索。

贺鹏程教授 西安交通大学第一附属医院

在Pola-R-CHP方案中，用Pola替代了长春新碱，之所以取代长春新碱，是因为Pola中包含的单甲基奥瑞他汀E（MMAE）和长春新碱都属于微管蛋白抑制剂，作用机制有相似之处，也都可能会影响到PN。POLARIX研究证实，在初治DLBCL亚洲亚组人群中，Pola-R-CHP与R-CHOP两组的安全性特征与全球研究人群相似。Pola-R-CHP与R-CHOP组的PN发生率总体相当，而且与R-CHOP组相比，Pola-R-CHP组因PN而需要调整剂量的患者比例更低。在Pola-R-CHP较R-CHOP更有效改善PFS的情况下，本次大会报告的研究数据补充了令人鼓舞的安全性数据，支持在初治DLBCL患者中使用Pola-R-CHP。在本次报告的研究者发起的研究中，DA-EPOCH-R方案表现出的疗效和安全性，可考虑对即将接受DA-EPOCH-R的患者，如B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤等患者使用Pola-DA-EPCH-R给药方案。

柳暗花明——R/R DLBCL治疗新方向

ASCO& EHA亮点呈现

（1）多中心III期POLARGO研究安全性导入期结果显示，Pola-R-GemOx方案治疗R/R DLBCL安全性高且患者可耐受（ORR：40%，CR：27%），毒性不影响后续治疗的实施，无一例患者发生3级PN^[5]。

（2）NP30179 II期扩展研究显示，CD20×CD3双特异性抗体Glofitamab（以下简称Glofit）固定疗程治疗既往经过多线治疗且高度难治的R/R DLBCL患者，ORR为51.6%，CR率达39.4%，12个月DoCR为77.6%，完全缓解率高且疗效持久。不良事件大部分属于1-2级，安全性良好^[6]。

（3）真实世界研究显示，即使CAR-T治疗失败的DLBCL患者，Glofit仍可诱导缓解，ORR达67%，CR率达44%。此RWD随访246d，mOS未达到，提示Glofit可延长CAR-T治疗失败患者的生存^[7]。

（4）中国台湾地区同情用药真实世界数据显示，Glofit用于经多线（中位治疗线数5[1-12]）治疗后的R/R DLBCL患者，其中27%和42%的患者存在HBV现症感染和既往感染，ORR和CR率分别为50%和23%，未观察到新的不良事件和HBV再激活事件发生^[11]。

专家视角

朱军教授 北京大学肿瘤医院

Glofit是在关键Ⅱ期研究中，证明对R/R DLBCL患者具有临床意义结局的2:1结构双特异性抗体，无论是高度难治患者还是CAR-T细胞治疗后复发的患者，Glofit固定疗程治疗都得到了不错的疗效，一年的DoCR可达77.6%，振奋人心。Glofit与CAR-T细胞治疗，在临床上如何选择，也是临床医生将来会面临的一个问题。从临床医生的角度来看，除考虑疗效外，还需要考虑方便和可及性，Glofit或者Pola“即用型”的药物，可以即时使用，比CAR-T细胞治疗更为方便。如何为患者选择疗效好、安全性好、可及性高、方便的药物，这其实是我们临床医生比较关心的问题。当然，新药时代，众多的药物如何选择，如何安排治疗顺序，这还需要我们更多的探索，未来可能还会做更多的细分，以给患者带来更佳的获益。

曹军宁教授 复旦大学附属肿瘤医院

R/R DLBCL总体预后不良，缺乏有效的治疗方案。近年来，R/R DLBCL的治疗取得了很多进展。ADC药物Pola联合R-CHP方案不仅在一线治疗中超越了经典R-CHOP方案，对于R/R DLBCL来说也表现出良好的疗效，目前Pola在国外已经获批了适应症，而且还有很多Pola和其他药物的组合方案也正在在探索中。R/R DLBCL治疗的另一个重要的药物是双特异性抗体Glofit，其结构独特，本次会议中也公布了可观的研究数据。Glofit的应用和CAR-T细胞治疗相比，CAR-T治疗通常需在经验丰富的成熟中心使用，且对于患者可支付性问题一直亟待解决，另外会产生CRS、ICANS等不良反应；双抗临床使用较为方便，毒副反应可控。目前Glofit还在进行临床研究，国内很多中心、包括我们中心也参加了Glofit的临床研究，希望Glofit有更多的研究数据公布。期待Pola和Glofit两款药物尽快在中国上市，为淋巴瘤患者带来更多更好的治疗选择。

基石更迭——开创FL治疗新格局

ASCO& EHA亮点呈现

（1）GALLIUM研究分析结果公布，证实了G-化疗方案优势（7年PFS率63.4% vs 55.7%，HR=0.77），实现长期生存获益，树立FL一线治疗新标准^[12]。

（2）利妥昔单抗皮下制剂诱导治疗后短程维持治疗，可提高低肿瘤负荷FL患者的PFS（4年PFS率58.1% vs 41.2%，HR=0.59），减少输注时间、提高患者生活质量^[13]。

（3）CD20×CD3双特异性抗体Mosunetuzumab（简称Mosun）单药治疗3L+R/R FL患者，在＜65岁和≥65岁两个年龄亚组中均表现出持续高缓解（CR率55% vs 70%，18个月PFS率48.1%% vs 45.4%）^[14]。Mosun二次治疗R/R NHL患者仍有效，耐受性与初治相当^[15]。

（4）来那度胺+利妥昔单抗（R2）、PI3K抑制剂、BTK抑制剂（伊布替尼）、CD19-CART细胞治疗等不同靶点的新药、新方案均报告了疗效与安全性的新进展^[16-18]。

专家视角

黄慧强教授 中山大学肿瘤防治中心

今年ASCO&EHA的会议上，不同靶点新药均报告了相关研究进展。新型抗CD20单抗奥妥珠单抗改变了初治和R/R FL的治疗格局；利妥昔单抗皮下制剂提高了低肿瘤负荷FL的治疗效果，改善患者生存质量；Mosun在R/R FL患者中表现出良好的疗效，老年和年轻患者中PFS获益相似；Mosun联合来那度胺与利妥昔单抗联合来那度胺的比较研究也值得期待。新药时代，多药联合是FL治疗的趋势，但并不是越多越好，比如奥妥珠单抗联合化疗的简单组合就能达到很好的疗效；再如奥妥珠单抗联合泽布替尼较单药治疗R/R FL患者，ORR和CR均提升，且毒性未增加，在老年人群中表现出良好的耐受性。但若同时联合多种药物，副作用往往增加，对患者来说更为不利的。不同的患者如何联用效果更佳，还需更多临床研究进行探索。

张会来教授 天津医科大学肿瘤医院

基于FL惰淋的特点，我们追求的治疗目标更多是提高患者PFS，获得更长时间有质量的生存。在临床实践中，一线治疗FL年轻、III-IV期患者我更倾向于选择G-CHOP方案，虽然GB、R2缓解深度良好，但考虑苯达莫司汀、来那度胺长期应用可能对自身T细胞功能有所影响；对于二线治疗，如果G/R-CHOP效果不理想，GB方案可能更有优势；二线以后可能更多的会考虑临床研究，包括双抗、PI3K抑制剂、BCL2抑制剂等；三线以后可能会考虑CAR-T细胞治疗，但CAR-T在惰淋中的效果可能没有侵袭性中好，在惰淋中的应用还需要进一步长期随访。目前可选择药物越来越多，为患者带来了很多新的选择和希望。

深知灼见——新药时代，CLL治疗打出“组合拳”

ASCO& EHA亮点呈现

（1）CLL14研究5年随访结果显示，接受固定疗程维奈克拉联合奥妥珠单抗（G+Ven）一线治疗且伴合并症的患者中，63%的患者在治疗结束5年后仍未发生PFS事件^[19]。

（2）ELEVATE-TN研究证实，对于≥65岁或18-65岁伴有合并症的初治CLL患者，无论高危状态如何，与奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥相比，Acalabrutinib联合奥妥珠单抗给患者带来更优的生存获益（ORR、MRD、PFS、和OS）^[20]。

（3）iFCG（MDACC方案）一线治疗IGHV突变且无Del(17p)/TP53突变的CLL患者，5年PFS率和OS率分别达到了97.7%和97.8%^[21]。

（4）CLL13研究证实，含奥妥珠单抗的联合方案（联合化疗和/或靶向药物）一线治疗无del(17p)/TP53突变且无合并疾病的CLL患者，达到更深疾病缓解以及更长的生存获益^[22]。

专家视角

李建勇教授 南京医科大学第一附属医院

近些年，总体来说慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的生存获益在不断提升，这得益于我们新药的上市。随着治疗CLL的新型药物的不断涌现，是否能进一步提高患者的生存获益、不同组合会不会带来1+1>2的效果、以及新药时代这些药物使用的先后顺序和组合策略将是我们探讨的重要方向。对于没有高危因素的年轻患者，我更多会选择BTK抑制剂联合FCG，就能获得长期良好的疗效；如果是高危的、TP53异常的，可能新药的联合会更好；另外就抗CD20单抗来说，奥妥珠单抗疗效优于利妥昔单抗，基本上可以全面替代利妥昔单抗。如何根据合并症、年龄、Del(17p)/TP53突变情况等对患者进行分层，也是我们临床中需要关注的问题。

王欣教授 山东省立医院

淋巴瘤的免疫治疗以及靶向治疗，目前国际包括国内在研的靶向免疫制剂，仅单抗类就有近二十余种，再加上CAR-T、PD-1以及十几种小分子免疫抑制剂，淋巴瘤的治疗进入了全新的新药时代。对于CLL来说，现在BTK抑制剂、II型抗CD20单抗（奥妥珠单抗）、BCL2抑制剂、PI3K抑制剂等一系列药物给CLL患者带来更好疗效的同时，我们也迎来了新的问题，就是对于初治、难治复发的患者，以及年轻、年老等不同类型的患者，我们如何进行药物的选择。是选择单药还是联合治疗、序贯治疗还是有限期的治疗，将都是我们需要思考的问题。目前尚不清楚这些药物如何联合应用对CLL患者或特定亚组，如高危疾病患者的益处更大，在未来还需要我们继续探索。

小结

淋巴瘤的诊断治疗进入了一个新时代，新型治疗药物百花齐放。2022年ASCO&EHA以及既往公布的临床研究数据，为临床医生提供了大量的循证证据，期待更多的新药落地，为临床医生提供更多的武器，惠及更多的淋巴瘤患者。